Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pt Siguranţa Alimentelor

 
Normă sanitară veterinară privind Codul produselor medicinale veterinare

din 31/10/2007
Publicat in Monitorul Oficial, Partea I nr. 804bis din 26/11/2007


  

   TITLUL I
  DEFINIŢII

   Art. 1. - În sensul prezentei norme sanitare veterinare, următorii termeni se definesc astfel:
   (1) Produs medicinal veterinar:
   a) orice substanţă sau combinaţie de substanţe destinate tratării sau prevenirii bolilor la animale; sau
   b) orice substanţă sau combinaţie de substanţe care poate fi utilizată sau administrată la animale pentru restabilirea, corectarea sau modificarea funcţiilor fiziologice, prin exercitarea unei acţiuni farmacologice, imunologice sau metabolice sau pentru a stabili un diagnostic medical.
   (2) Substanţă: orice materie, indiferent de origine, care poate fi:
   a) de origine umană, de exemplu: sânge uman sau produse derivate din sânge uman;
   b) de origine animală, de exemplu: microorganisme, animale întregi, părţi de organe, secreţii animale, toxine, extracte, produse derivate din sânge;
   c) de origine vegetală, de exemplu: microorganisme, plante, părţi din plante, secreţii sau extracte vegetale;
   d) de origine chimică, de exemplu: elemente sau substanţe chimice naturale şi combinaţiile acestora obţinute prin transformare chimică sau prin sinteză.
   (3) Premix pentru furaje medicamentate: orice produs medicinal veterinar preparat în prealabil pentru fabricarea ulterioară a furajelor medicamentate;
   (4) Furaj medicamentat: orice amestec rezultat din combinarea unui produs sau mai multor produse medicinale veterinare cu unul sau mai multe furaje, gata preparat pentru comercializare şi destinat administrării la animale datorită proprietăţilor curative, profilactice sau altor proprietăţi ale produsului medicinal veterinar în sensul prevederilor pct. 1, fără o prelucrare ulterioară;
   (5) Produs medicinal veterinar imunologic: orice produs medicinal veterinar administrat animalelor, în scopul de a induce o imunitate activă sau pasivă sau pentru a diagnostica statusul imunologic al unui animal sau al unui efectiv de animale;
   (6) Produs medicinal veterinar homeopat: orice produs medicinal veterinar obţinut din substanţe denumite stocuri homeopate, în conformitate cu o procedură de fabricaţie homeopată descrisă de Farmacopeea Europeană sau, în absenţa acesteia, de Farmacopeea actuală utilizată oficial în România. Un produs medicinal veterinar homeopat poate conţine unul sau mai multe principii homeopate;
   (7) Perioada de aşteptare: intervalul de timp dintre ultima administrare a produsului medicinal veterinar la animale, în condiţii normale de utilizare, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, până în momentul în care se obţin alimente provenite de la astfel de animale, necesar pentru a proteja sănătatea publică şi pentru a garanta că aceste alimente nu conţin reziduuri în cantităţi care depăşesc limitele maxime de reziduuri pentru substanţele active stabilite conform prevederilor Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE;
   (8) Reacţie adversă: un răspuns al organismului, nedorit şi neintenţionat, apărut la un animal sau la mai multe animale în urma administrării unui produs medicinal veterinar în dozele prescrise în mod normal la animale pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul unei afecţiuni sau pentru a restabili, corecta sau modifica o funcţie fiziologică.
   (9) Reacţie adversă umană: un răspuns nedorit şi neintenţionat apărut la om în urma expunerii acestuia la un produs medicinal veterinar;
   (10) Reacţie adversă gravă: stare reactivă de intensitate mare, apărută la animalele tratate şi care are ca rezultat alterarea gravă a stării de sănătate sau chiar moartea sau care poate induce o anomalie sau malformaţie congenitală sau care poate determina simptome permanente ori definitive la animalele tratate;
   (11) Reacţie adversă neaşteptată: stare reactivă a cărei natură, severitate sau rezultat nu corespunde cu datele prezentate în rezumatul caracteristicilor produsului medicinal veterinar respectiv;
   (12) Rapoarte periodice de actualizare privind siguranţa: documentele informative care actualizează ultimele evidenţe referitoare la farmacovigilenţa produselor medicinale veterinare, evidenţe prevăzute la art. 80;
   (13) Studiu de supraveghere după punerea pe piaţă: un studiu farmaco-epidemiologic sau un studiu clinic realizat conform condiţiilor menţionate în autorizaţia de comercializare, efectuat în scopul identificării şi studierii unor potenţiale riscuri privind siguranţa unui produs medicinal veterinar autorizat;
   (14) Utilizare în afara indicaţiilor de pe etichetă: utilizarea unui produs medicinal veterinar fără respectarea indicaţiilor din prospectul produsului;
   (15) Comerţul "en gros" cu produse medicinale veterinare: orice activitate comercială care include achiziţionarea, vânzarea, importul, exportul sau orice altă operaţiune comercială cu produse medicinale veterinare, indiferent dacă scopul acesteia este sau nu obţinerea de profit, cu excepţia:
   a) furnizării de către un producător a produselor medicinale veterinare fabricate de el însuşi;
   b) furnizării cu amănuntul a produselor medicinale veterinare de către persoane împuternicite să efectueze astfel de operaţiuni comerciale, în conformitate cu prevederile art. 70.
   (16) Reprezentantul deţinătorului autorizaţiei de comercializare: persoana oficială recunoscută ca reprezentant legal, desemnată de deţinătorul autorizaţiei de comercializare să-l reprezinte în relaţiile comerciale interne şi internaţionale, în limita mandatului de reprezentare;
   (17) Agenţia: Agenţia Europeană a Medicamentelor (EMEA), instituită prin Regulamentul Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE;
   (18) Riscuri cu privire la utilizarea produsului:
   a) orice risc referitor la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare cu efecte negative pentru sănătatea publică sau a animalelor;
   b) orice risc cu efecte nedorite asupra mediului.
   (19) Balanţa risc/beneficiu: o evaluare a efectelor terapeutice pozitive ale produsului medicinal veterinar în raport cu riscurile definite la pct. 18;
   (20) Prescripţie veterinară: orice recomandare pentru un produs medicinal veterinar emisă de un medic veterinar, în conformitate cu legislaţia naţională în vigoare;
   (21) Denumirea produsului medicinal veterinar poate fi:
   a) o denumire inventată care nu se poate confunda cu denumirea comună sau
   b) o denumire comună sau ştiinţifică însoţită de o marcă comercială sau numele deţinătorului autorizaţiei de comercializare.
   (22) Denumire comună: denumirea internaţională nebrevetată, recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii sau, dacă nu există, denumirea uzuală comună;
   (23) Concentraţie: conţinutul în substanţe active, exprimat cantitativ pe unitatea de volum sau unitatea de masă.
   (24) Ambalaj primar: orice formă de ambalaj care se află în contact direct cu produsul medicinal veterinar;
   (25) Ambalaj secundar: ambalajul în care se găseşte ambalajul primar;
   (26) Etichetă: bucată de hârtie, de carton etc., care se aplică pe ambalajul primar sau secundar şi pe care sunt înscrise informaţii referitoare la produs;
   (27) Prospect: bucată de hârtie care conţine informaţiile privind descrierea detaliată a modului de utilizare, dozele, indicaţiile, contraindicaţiile, reacţiile adverse ale produsului precum şi alte informaţii utile pentru utilizator. Se introduce în fiecare ambalaj secundar;
   (28) Fabricaţie parţială - etapă de procesare a unui produs până la o fază intermediară, destinată prelucrării ulterioare pentru obţinerea unui produs medicinal veterinar în formă finită;
   (29) Fabricaţie totală - procesarea unui produs medicinal veterinar pentru obţinerea formei finite destinate comercializării.

   TITLUL II
  DOMENIU DE APLICARE

   Art. 2. - (1) Prevederile prezentei norme sanitare veterinare se aplică:
   a) produselor medicinale veterinare,
   b) premixurilor pentru furaje medicamentate comercializate în România, care sunt preparate industrial sau printr-o metodă ce implică un proces industrial,
   c) substanţelor active utilizate ca materii prime în condiţiile prevăzute de art. 53 - 55 şi art. 84,
   d) substanţelor care pot fi utilizate ca produse medicinale veterinare cu proprietăţi anabolice, antiinfecţioase, antiparazitare, antiinflamatoare, hormonale sau psihotrope, conform prevederilor art. 72.
   (2) Când un produs, ţinând cont de toate caracteristicile sale, se poate încadra atât la definiţia de "produs medicinal veterinar", cât şi la definiţia de produs reglementat de alte prevederi comunitare, se aplică prevederile prezentei norme sanitare veterinare.
   Art. 3. - (1) Prevederile prezentei norme sanitare veterinare nu se aplică:
   a) furajelor medicamentate prevăzute în Norma sanitară veterinară ce stabileşte condiţiile care reglementează prepararea, punerea pe piaţă şi utilizarea furajelor medicamentate în Comunitate, aprobată prin Ordinul preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 197/2006, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 738 din 29 august 2006 ce transpune în legislaţia naţională Directiva Consiliului 90/167/CEE;
   b) produselor biologice veterinare imunologice inactivate sau neinactivate fabricate din germeni patogeni şi antigene obţinute de la unul sau mai multe animale dintr-o exploataţie şi utilizate pentru tratarea unui animal sau animalelor din acea exploataţie, în aceeaşi localitate. Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor stabileşte lista cu germenii patogeni care pot fi folosiţi în acest scop;
   c) produselor medicinale veterinare pe bază de izotopi radioactivi;
   d) aditivilor menţionaţi în Regulamentul Parlamentului European şi al Consiliului 1831/2003/CE, în cazul în care aceştia sunt încorporaţi în furaje pentru animale şi în furajele complementare;
   e) produselor medicinale de uz veterinar destinate cercetării şi pentru efectuarea de teste clinice, fără a se aduce atingere prevederilor art. 97.
   (2) Furajele medicamentate menţionate la alin.(1) lit. a) pot fi preparate numai din premixuri care au fost autorizate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare.
   (3) Cu excepţia prevederilor referitoare la deţinerea, prescripţia, prepararea şi administrarea produselor medicinale veterinare, prezenta normă sanitară veterinară nu se aplică:
   a) produselor medicinale veterinare preparate în farmacie, denumite formule magistrale, în baza unei prescripţii veterinare, pentru un animal sau pentru un grup restrâns de animale;
   b) produselor medicinale veterinare preparate în farmacie, denumite formule oficinale, în conformitate cu prescripţiile din Farmacopei şi destinate furnizării directe către utilizatorul final.
   Art. 4. - (1) În cazul produselor medicinale veterinare destinate exclusiv utilizării pentru peşti de acvariu, păsări de colivie, porumbei de casă, animale de terariu, rozătoare mici, dihori şi iepuri, deţinute exclusiv ca animale de companie, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate acorda pe teritoriul României derogări de la prevederile art. 5-8 ale prezentei norme sanitare veterinare. Derogările sunt permise cu condiţia ca:
   a) produsele să nu conţină substanţe a căror utilizare necesită controlul sanitar-veterinar,
   b) să se ia toate măsurile pentru a preveni utilizarea neautorizată a acestor produse pentru alte specii de animale.

   TITLUL III
  COMERCIALIZARE

   CAPITOLUL I
  Autorizaţia de comercializare

   Art. 5. - (1) Un produs medicinal veterinar poate fi comercializat în România numai în baza unei autorizaţii de comercializare emisă de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar în conformitate cu prezenta normă sanitară veterinară sau în baza unei autorizaţii de comercializare acordată conform Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE. Modelul autorizaţiei de comercializare emisă de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar este prevăzut în anexa nr. 2 la prezenta normă sanitară veterinară.
   (2) În cazul în care un produs medicinal veterinar a fost autorizat iniţial, în conformitate cu prevederile alin. (1), toate speciile, concentraţiile, formele farmaceutice, căile de administrare, prezentările suplimentare, precum şi orice alte variaţii şi extinderi, trebuie să fie autorizate, de asemenea, în conformitate cu prevederile alin. (1), sau trebuie incluse în autorizaţia de comercializare iniţială. Toate aceste autorizaţii de comercializare sunt considerate ca aparţinând aceleiaşi autorizaţii de comercializare globale, în special pentru aplicarea prevederilor art. 13 alin. (1), (2), (3) şi (4).
   (3) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare este responsabil pentru comercializarea produsului medicinal veterinar. Desemnarea unui reprezentant nu exonerează deţinătorul autorizaţiei de comercializare de răspunderea care îi revine potrivit legislaţiei în vigoare.
   Art. 6. - (1) Pentru ca un produs medicinal veterinar destinat administrării la animalele de la care se obţin alimente să facă obiectul unei autorizaţii de comercializare, substanţele farmacologic active pe care acesta le conţine trebuie să fie prevăzute în anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE.
   (2) În cazul în care apar modificări justificate ale anexelor Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE, deţinătorul autorizaţiei de comercializare sau după caz, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a modifica sau a retrage autorizaţia de comercializare acordată, în termen de 60 de zile de la data publicării acestor modificări în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.
   (3) Prin derogare de la prevederile alin. (1), un produs medicinal veterinar care conţine substanţe farmacologic active care nu figurează în anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE, poate fi autorizat pentru anumite animale din familia ecvidee care nu sunt destinate tăierii în vederea consumului, în conformitate cu prevederile Normelor privind organizarea stud-book-ului, certificarea originii şi comerţul cu ecvidee de rasă pură aprobate prin Ordinul ministrului agriculturii, pădurilor şi dezvoltării rurale nr. 464/2006, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 715 din 21 august 2006, ce transpun în legislaţia naţională Directivele Consiliului 90/427/CEE, 90/428/CEE şi Deciziile Comisiei 92/216/CEE, 92/353/CEE, 92/354/CEE, 93/623/CEE, 96/78/CEE, 96/79/CEE şi 2004/158/CE. Aceste produse medicinale veterinare nu trebuie să conţină substanţele active prevăzute în anexa IV a Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE şi nici nu trebuie să fie destinate utilizării în tratamente, conform specificaţiilor produsului autorizat pentru animale din familia ecvidee.
   Art. 7. - În cazul în care starea de sănătate a unor animale o impune, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate autoriza comercializarea sau administrarea la animale a unui produs medicinal veterinar autorizat într-un alt stat membru al Uniunii Europene, conform prezentei norme sanitare veterinare.
   Art. 8. - (1) În cazul unor boli epizootice grave, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate permite provizoriu, utilizarea de produse medicinale veterinare imunologice, fără autorizaţie de comercializare, în absenţa produselor medicinale veterinare adecvate situaţiei, numai după informarea Comisiei Europene despre condiţiile de utilizare.
   (2) Dacă un animal este importat/exportat dintr-o ţară terţă sau către o ţară terţă şi este supus unor reguli specifice de sănătate obligatorii, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate permite utilizarea, pentru animalul în cauză, a unui produs medicinal veterinar imunologic care nu are autorizaţie de comercializare în România, dar este autorizat în baza legislaţiei ţării terţe. Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor ia toate măsurile pentru supravegherea importului şi a utilizării unor astfel de produse imunologice.
   Art. 9. - Produsele medicinale veterinare pot fi administrate animalelor doar dacă au autorizaţie de comercializare, cu excepţia celor utilizate pentru efectuarea testelor menţionate la art. 12 alin. (5) lit. j), care au fost acceptate de Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor, în urma notificării sau autorizării, în conformitate cu legislaţia naţională în vigoare.
   Art. 10. - (1) În cazuri excepţionale, atunci când nu există niciun produs medicinal veterinar autorizat în România pentru o boală care afectează o specie de animale de la care nu se obţin alimente şi pentru a evita provocarea unei suferinţe inutile, medicul veterinar responsabil poate, pe propria sa răspundere, să trateze animalul în cauză cu:
   a) un produs medicinal veterinar autorizat în România, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare sau în baza Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE, pentru animale dintr-o altă specie sau pentru animale din aceeaşi specie, dar pentru o afecţiune diferită, sau
   b) dacă produsul medicinal veterinar la care se referă lit. a) nu există, tratamentul se poate efectua:
   (i) cu un produs medicinal de uz uman autorizat în România, în conformitate cu prevederile Legii nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 372 din 28 aprilie 2006, ce transpune în legislaţia naţională Directiva Parlamentului European şi a Consiliului 2001/83/CE sau în baza Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE, sau
   (ii) în conformitate cu prevederile naţionale specifice, cu un produs medicinal veterinar autorizat în alt stat membru al Uniunii Europene, pentru utilizare la aceeaşi specie sau la alte specii pentru afecţiunea în cauză sau pentru altă afecţiune;
   c) dacă produsul medicinal veterinar menţionat la lit. b) nu există, în limita în care prevederile naţionale nu dispun altfel, tratamentul se poate efectua cu un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu de către o persoană autorizată conform legislaţiei naţionale, pe baza unei prescripţii veterinare. Medicul veterinar poate administra personal produsul medicinal veterinar sau poate delega altă persoană să facă acest lucru asumându-şi însă întreaga responsabilitate.
   (2) Prin derogare de la prevederile art. 11, prevederile alin. (1) se aplică, de asemenea, tratării de către un medic veterinar a unui animal aparţinând familiei ecvidee, cu condiţia ca acesta să nu fie destinat tăierii pentru consum, în conformitate cu prevederile normelor aprobate prin Ordinul ministrului agriculturii, pădurilor şi dezvoltării rurale nr. 464/2006 ce transpune în legislaţia naţională Directivele Consiliului 90/427/CEE, 90/428/CEE şi Deciziile Comisiei 92/216/CEE, 92/353/CEE, 92/354/CEE, 93/623/CEE, 96/78/CEE, 96/79/CEE şi 2004/158/CE.
   Art. 11. - (1) În cazuri excepţionale, atunci când nu există niciun produs medicinal veterinar autorizat în România pentru o boală care afectează o specie de animale de la care se obţin alimente şi pentru a evita provocarea unei suferinţe inutile, medicul veterinar responsabil poate, pe propria sa răspundere, să trateze animalele în cauză dintr-o exploataţie privată cu:
   a) un produs medicinal veterinar autorizat în România, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare sau în baza Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE, pentru animale dintr-o altă specie sau pentru animale din aceeaşi specie, dar pentru o afecţiune diferită;
   b) un produs medicinal de uz uman autorizat în România, în conformitate cu prevederile Legii nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 372 din 28 aprilie 2006, ce transpune în legislaţia naţională Directiva Parlamentului European şi a Consiliului 2001/83/CE sau în baza Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE, dacă produsul medicinal veterinar prevăzut la lit. a) nu există
   c) un produs medicinal veterinar autorizat într-un alt stat membru al Uniunii Europene, pentru utilizare la aceeaşi specie sau la alte specii de animale de la care se obţin alimente pentru afecţiunea în cauză sau pentru altă afecţiune, dacă produsul medicinal veterinar prevăzut la lit. a) nu există;
   d) un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu de către o persoană autorizată conform legislaţiei naţionale, pe baza unei prescripţii veterinare, dacă produsele medicinale prevăzute la lit. a), b) sau c) nu există şi doar în limita în care prevederile naţionale nu dispun altfel. Medicul veterinar poate administra personal produsul medicinal veterinar sau poate delega altă persoană să facă acest lucru asumându-şi însă întreaga responsabilitate.
   (2) Prevederile alin. (1) se aplică cu condiţia ca substanţele farmacologic active ale produsului medicinal să fie cuprinse în listele menţionate la anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE şi cu obligaţia medicului veterinar de a specifica o perioadă de aşteptare corespunzătoare. Dacă produsul medicinal veterinar utilizat nu prevede o perioadă de aşteptare pentru speciile în cauză, perioada de aşteptare specificată nu trebuie să fie mai mică de:
   a) 7 zile pentru ouă;
   b) 7 zile pentru lapte;
   c) 28 de zile pentru carnea de pasăre şi de mamifere, inclusiv grăsimi şi organe;
   d) 500 de grade zile pentru carnea de peşte.
    Aceste perioade specifice de aşteptare pot fi modificate, conform procedurii comunitare.
   (3) Referitor la produsele medicinale veterinare homeopate ale căror principii active sunt prevăzute în anexa II a Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE, perioada de aşteptare prevăzută la alin. (2) se reduce la zero.
   (4) Medicul veterinar care pune în aplicare prevederile alin. (1) şi (2) trebuie să păstreze înregistrări referitoare la:
   a) data examinării animalelor;
   b) detalii privind proprietarul;
   c) numărul de animale tratate;
   d) diagnosticul;
   e) produsele medicinale prescrise;
   f) dozele administrate;
   g) durata tratamentului;
   h) perioadele de aşteptare recomandate.
    Aceste înregistrări trebuie păstrate pentru o perioadă de cel puţin 5 ani şi puse la dispoziţia Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor spre verificare, cu ocazia efectuării controalelor şi inspecţiilor.
   (5) Fără a se aduce atingere altor prevederi ale prezentei norme sanitare veterinare, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie să ia toate măsurile necesare referitoare la importul, distribuţia, prepararea şi informarea cu privire la produsele medicinale veterinare permise pentru administrare la animalele de la care se obţin alimente în conformitate cu prevederile alin. (1) lit. c).
   Art. 12. - (1) În vederea obţinerii autorizaţiei de comercializare pentru produse medicinale veterinare, altele decât cele prevăzute în Regulamentul Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE, persoana interesată trebuie să adreseze o solicitare Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar.
   (2) În cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de animale de la care se obţin alimente, ale căror substanţe farmacologic active nu sunt încă incluse pentru speciile în cauză, în anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE, autorizaţia de comercializare poate fi solicitată, numai dacă se face dovada înregistrării unei solicitări valabile pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri, conform regulamentului menţionat anterior. Solicitarea autorizaţiei de comercializare în astfel de cazuri, se adresează Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar în termen de minim 6 luni de la înregistrarea unei solicitări valabile pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri.
   (3) Pentru produsele medicinale veterinare menţionate la art. 6 alin. (3), poate fi solicitată o autorizaţie de comercializare, fără dovada înregistrării unei solicitări valabile pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri, conform Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE. În sprijinul solicitării, trebuie prezentată toată documentaţia ştiinţifică necesară pentru demonstrarea calităţii, siguranţei şi eficacităţii produsului medicinal veterinar, în conformitate cu prevederile alin. (5).
   (4) Autorizaţia de comercializare poate fi acordată numai unui solicitant stabilit în Uniunea Europeană.
   (5) Solicitarea pentru autorizaţia de comercializare trebuie să includă toate informaţiile administrative şi documentaţia ştiinţifică necesară pentru a demonstra calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar în cauză. Dosarul trebuie să fie prezentat în conformitate cu prevederile anexei la prezenta normă sanitară veterinară şi trebuie să conţină, în principal, următoarele informaţii:
   a) numele persoanei sau denumirea firmei şi adresa permanentă sau sediul social al persoanei responsabile pentru comercializarea produsului şi, după caz, datele de identificare ale fabricantului implicat şi ale locului de fabricaţie;
   b) denumirea produsului medicinal veterinar;
   c) compoziţia calitativă şi cantitativă a tuturor constituenţilor produsului medicinal veterinar, inclusiv denumirea internaţională nebrevetată recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii, atunci când această denumire există, sau denumirea chimică a acestuia;
   d) descrierea metodei de fabricaţie;
   e) indicaţii terapeutice, contraindicaţii şi reacţii adverse;
   f) doza recomandată pentru diferite specii de animale cărora le este destinat produsul medicinal veterinar, forma farmaceutică, modul şi calea de administrare, precum şi perioada de valabilitate propusă;
   g) motivele pentru care sunt necesare măsuri de precauţie şi siguranţă ce trebuie luate pentru depozitarea produsului medicinal veterinar, administrarea acestuia la animale şi eliminarea deşeurilor, împreună cu indicarea riscurilor potenţiale pe care le-ar putea prezenta produsul medicinal veterinar pentru mediu, pentru sănătatea publică şi a animalelor, precum şi pentru plante;
   h) indicarea perioadei de aşteptare pentru produsele medicinale destinate speciilor de animale de la care se obţin alimente;
   i) descrierea metodelor de testare utilizate de fabricant;
   j) rezultatele testelor farmaceutice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice), testelor de siguranţă şi testelor pentru reziduuri, testelor preclinice şi clinice, testelor privind evaluarea riscurilor potenţiale prezentate de produsul medicinal veterinar asupra mediului. Trebuie realizate studii de impact asupra mediului pentru fiecare caz în parte şi trebuie stabilite măsuri pentru limitarea efectelor asupra mediului.
   k) o descriere detaliată a sistemului de farmacovigilenţă şi unde este cazul, a sistemului de management al riscului, pe care solicitantul trebuie să-l implementeze;
   l) un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu art. 18, o mostră de ambalaj primar şi de ambalaj secundar a produsului medicinal veterinar şi prospectul produsului, în conformitate cu art. 62 - 71;
   m) un document care să ateste că producătorul este autorizat în propria ţară să fabrice produse medicinale veterinare;
   n) copii ale autorizaţiilor de comercializare obţinute într-un alt stat membru al Uniunii Europene sau într-o ţară terţă pentru produsul medicinal veterinar, precum şi lista statelor membre ale Uniunii Europene în care se află în curs de examinare solicitarea pentru autorizare, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare; copii ale rezumatului caracteristicilor produsului propus de solicitant, în conformitate cu art. 18 sau cel autorizat de Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor, în conformitate cu art. 29, precum şi copii ale prospectului propus, detaliile oricărei decizii de refuzare a autorizării în Uniunea Europeană sau într-o ţară terţă şi motivele acestei decizii. Toate aceste informaţii trebuie actualizate permanent;
   o) dovada că solicitantul are la dispoziţie serviciile unei persoane calificate responsabile pentru farmacovigilenţă şi dispune de mijloace necesare pentru notificarea oricărei reacţii adverse suspecte apărute în Uniunea Europeană sau într-o ţară terţă;
   p) în cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de animale de la care se obţin alimente care conţin una sau mai multe substanţe farmacologic active ce nu sunt cuprinse încă pentru speciile în cauză, în anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE, dovada înregistrării unei solicitări valabile pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri prezentate de Agenţia Europeană a Medicamentelor, în conformitate cu regulamentul menţionat anterior.
   (6) Documentele şi informaţiile referitoare la rezultatele testelor menţionate la alin. (5) lit. j) pct. (i) trebuie să fie însoţite de rezumate obiective, întocmite conform art. 19.
   Art. 13. - (1) Prin derogare de la prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) şi fără a aduce atingere prevederilor legale referitoare la protecţia proprietăţii industriale şi comerciale, solicitantul nu este obligat să prezinte rezultatele testelor de siguranţă, de reziduuri, preclinice şi clinice dacă poate demonstra că produsul medicinal veterinar este un produs generic al unui produs medicinal de referinţă care este sau a fost autorizat în conformitate cu prevederile art. 5, pentru cel puţin 8 ani în România sau într-un alt stat membru al Uniunii Europene.
   (2) Un produs medicinal veterinar generic autorizat în conformitate cu prevederile alin. (1), poate fi comercializat ca produs medicinal veterinar generic, numai după cel puţin 10 ani de la autorizarea iniţială a produsului de referinţă.
   (3) Prevederile alin. (2) se aplică şi în cazul în care produsul medicinal veterinar de referinţă nu a fost autorizat în România. În acest caz, solicitantul trebuie să indice în documentaţia depusă numele statului membru al Uniunii Europene în care produsul medicinal veterinar de referinţă este sau a fost autorizat. La cererea autorităţii competente a statului membru în care este prezentată solicitarea, autoritatea competentă din celălalt stat membru al Uniunii Europene indicat de solicitant transmite, în termen de 30 de zile, confirmarea faptului că produsul medicinal veterinar de referinţă este sau a fost autorizat în acel stat, împreună cu compoziţia integrală a produsului de referinţă şi după caz, alte documente relevante.
   (4) Prin excepţie, perioada de 10 ani prevăzută la alin. (2) se extinde la 13 ani în cazul produselor medicinale veterinare pentru peşti, albine sau alte specii desemnate în conformitate cu procedura comunitară.
   (5) În sensul prezentului articol, următorii termeni se definesc astfel:
   a) "produs medicinal veterinar de referinţă" reprezintă un produs autorizat în conformitate cu prevederile art. 5 şi 12;
   b) "produs medicinal veterinar generic" reprezintă un produs medicinal cu aceeaşi formă farmaceutică, aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă în substanţe active ca şi produsul medicinal de referinţă şi a cărui bioechivalenţă cu produsul medicinal de referinţă a fost demonstrată prin studii de biodisponibilitate adecvate. Diferitele săruri, esteri, eteri, izomeri, amestecuri de izomeri, complecşi sau derivaţi ai unei substanţe active sunt considerate a fi una şi aceeaşi substanţă activă, numai în cazul în care proprietăţile acestora nu diferă semnificativ din punct de vedere al siguranţei şi/sau eficacităţii. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie să prezinte informaţii suplimentare pentru a dovedi siguranţa şi/sau eficacitatea sărurilor, esterilor sau derivaţilor substanţei active autorizate. Diferitele forme farmaceutice pentru administrare orală cu eliberare imediată sunt considerate una şi aceeaşi formă farmaceutică. În astfel de cazuri, studiile de biodisponibilitate nu sunt cerute solicitantului, dacă acesta demonstrează că produsul medicinal generic îndeplineşte criteriile definite în liniile directoare aplicabile.
   (6) În cazul în care produsul medicinal veterinar nu intră sub incidenţa definiţiei unui produs medicinal veterinar generic prevăzut la alin. (5) lit. b), sau când bioechivalenţa nu poate fi demonstrată prin studii de biodisponibilitate, precum şi în cazul schimbării substanţei/substanţelor active, indicaţiilor terapeutice, concentraţiei, formei farmaceutice sau a căilor de administrare faţă de produsul medicinal de referinţă, trebuie să fie prezentate rezultatele testelor de siguranţă, preclinice, clinice şi de reziduuri.
   (7) În cazul în care un produs medicinal veterinar biologic similar cu un produs medicinal veterinar biologic de referinţă nu îndeplineşte condiţiile din definiţia produsului medicinal veterinar generic datorită diferenţelor legate de materiile prime sau de procesul de fabricaţie al produsului medicinal veterinar biologic faţă de produsul medicinal veterinar biologic de referinţă, trebuie să fie prezentate rezultatele testelor corespunzătoare preclinice sau clinice referitoare la aceste condiţii. Datele suplimentare solicitate trebuie să se conformeze cu prevederile anexei la prezenta normă sanitară veterinară şi cu liniile directoare aplicabile. Nu se pot prezenta rezultatele altor teste şi experimente din dosarul produsului medicinal veterinar de referinţă.
   (8) În cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de animale de la care se obţin alimente care conţin o substanţă activă nouă care nu a fost autorizată în Uniunea Europeană până la 30 aprilie 2004, perioada de 10 ani prevăzută la alin. (2) se poate prelungi cu un an pentru fiecare extindere a autorizaţiei de comercializare pentru alte specii de animale de la care se obţin alimente, dacă extinderea se realizează în interval de 5 ani de la acordarea autorizaţiei de comercializare iniţiale. Această perioadă nu trebuie să depăşească 13 ani, în total, pentru o autorizaţie de comercializare pentru patru sau mai multe specii de animale de la care se obţin alimente.
   (9) Prelungirea perioadei de 10 ani la 11, 12 sau 13 ani pentru un produs medicinal veterinar destinat speciilor de animale de la care se obţin alimente, se poate acorda numai dacă deţinătorul autorizaţiei de comercializare a solicitat iniţial determinarea limitelor maxime de reziduuri stabilite pentru speciile menţionate în autorizaţie.
   (10) Efectuarea studiilor, testelor şi experimentelor necesare aplicării alin. (1)-(9) şi cerinţele practice rezultate din acestea nu sunt considerate ca fiind contrare drepturilor conferite de brevete sau certificatelor de protecţie suplimentară pentru produsele medicinale veterinare.
   Art. 14. - (1) Prin derogare de la prevederile art. 12 alin. 5 lit. j) şi fără a aduce atingere prevederilor legale referitoare la protecţia proprietăţii industriale şi comerciale, solicitantul nu trebuie să prezinte rezultatele testelor de siguranţă şi pentru reziduuri, testelor preclinice şi clinice, dacă demonstrează că substanţele active ale produsului medicinal veterinar au o utilizare bine - stabilită în domeniul veterinar din Uniunea Europeană, pentru cel puţin 10 ani, cu eficienţă recunoscută şi sunt sigure pentru a fi utilizate în condiţiile stabilite în anexa la prezenta normă sanitară veterinară. În acest caz, solicitantul trebuie să prezinte date din literatura ştiinţifică adecvată.
   (2) Raportul de evaluare publicat de Agenţia Europeană a Medicamentelor, ca urmare a evaluării unei solicitări pentru stabilirea limitelor maxime pentru reziduuri, în conformitate cu Regulamentul Consiliului 2377/90/CEE, poate fi utilizat ca documentaţie, în special pentru testele de siguranţă.
   (3) În cazul în care un solicitant foloseşte documentaţia ştiinţifică pentru a obţine o autorizaţie de comercializare pentru un produs medicinal veterinar destinat unei specii de animale de la care se obţin alimente şi prezintă, pentru acelaşi produs medicinal veterinar, în vederea obţinerii autorizaţiei de comercializare pentru alte specii de animale de la care se obţin alimente, noi studii de reziduuri, în conformitate cu Regulamentul Consiliului 2377/90/CEE şi rezultatele unor teste clinice suplimentare, acestea nu vor fi utilizate de părţi terţe timp de trei ani de la acordarea autorizaţiei pentru care aceste teste au fost efectuate, conform prevederilor art. 13.
   Art. 15. - În cazul produselor medicinale veterinare ce conţin substanţe active utilizate în compoziţia produselor medicinale veterinare autorizate, dar care nu au fost utilizate încă în combinaţie pentru scopuri terapeutice, trebuie prezentate rezultatele testelor de siguranţă şi pentru reziduuri sau, după caz, rezultatele unor noi teste preclinice sau clinice referitoare la combinaţie, în conformitate cu art. 12 alin. (5) lit. j), fără a fi necesară prezentarea referinţelor ştiinţifice pentru fiecare substanţă din combinaţie.
   Art. 16. - După acordarea autorizaţiei de comercializare, deţinătorul acesteia poate permite utilizarea documentaţiei farmaceutice pentru reziduuri şi siguranţă şi rezultatele testelor preclinice şi clinice cuprinse în dosarul produsului medicinal veterinar respectiv, pentru susţinerea unei solicitări ulterioare de autorizare pentru un produs medicinal veterinar care are aceeaşi formă farmaceutică, compoziţie calitativă şi cantitativă în substanţe active.
   Art. 17. - În mod excepţional, prin derogare de la prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) şi ţinând cont de prevederile comunitare, pentru produsele medicinale veterinare imunologice, solicitantului poate să nu i se ceară să realizeze teste de teren pe speciile ţintă, dacă acestea nu pot fi efectuate din motive temeinic justificate.
   Art. 18. - (1) Rezumatul caracteristicilor produsului trebuie să conţină, în ordinea indicată mai jos, următoarele informaţii:
   a) denumirea produsului medicinal veterinar, concentraţia şi forma farmaceutică;
   b) compoziţia calitativă şi cantitativă pentru substanţele active şi constituenţii excipientului, a căror cunoaştere este esenţială pentru administrarea corespunzătoare a produsului medicinal veterinar. Trebuie utilizată denumirea uzuală comună sau denumirea chimică;
   c) forma farmaceutică;
   d) particularităţi clinice:
   (i) specii ţintă,
   (ii) indicaţii de utilizare, cu specificarea speciilor ţintă,
   (iii) contraindicaţii,
   (iv) avertizări speciale pentru fiecare specie ţintă,
   (v) precauţii speciale pentru utilizare, inclusiv cele pentru persoana care administrează produsul medicinal veterinar la animale,
   (vi) reacţii adverse - frecvenţă şi gravitate,
   (vii) utilizare în timpul gestaţiei, lactaţiei sau ouatului,
   (viii) interacţiuni cu alte produse medicinale şi alte forme de interacţiuni,
   (ix) doză şi cale de administrare,
   (x) supradoză - simptome, proceduri de urgenţă, antidoturi, dacă este cazul,
   (xi) perioada de aşteptare pentru diferite produse rezultate de la animalele tratate, inclusiv cele pentru care perioada de aşteptare este zero;
   e) proprietăţi farmacologice:
   (i) proprietăţi farmacodinamice,
   (ii) particularităţi farmacocinetice;
   f) particularităţi farmaceutice:
   (i) lista excipienţilor,
   (ii) incompatibilităţi majore,
   (iii) perioada de valabilitate şi când este cazul, perioada de valabilitate după reconstituirea produsului medicinal, sau atunci când ambalajul primar este deschis pentru prima dată,
   (iv) condiţii speciale pentru depozitare,
   (v) natura şi compoziţia ambalajului primar,
   (vi) măsuri speciale pentru eliminarea produselor medicinale neutilizate sau a deşeurilor provenite din utilizarea unor astfel de produse, după caz;
   g) deţinătorul autorizaţiei de comercializare;
   h) numărul autorizaţiei de comercializare;
   i) data primei autorizaţii sau data reînnoirii autorizaţiei de comercializare;
   j) data revizuirii textului.
   (2) În scopul autorizării conform art. 13, nu este necesar să fie incluse date referitoare la indicaţii sau forme de dozaj cuprinse în rezumatul caracteristicilor produsului medicinal de referinţă care se află încă sub protecţia conferită de brevet, la data comercializării unui produs medicinal veterinar generic.
   Art. 19. - (1) Documentele menţionate la art. 12 alin. (6) trebuie elaborate şi semnate de persoane cu pregătire profesională sau tehnică de specialitate, precizate într-un curriculum vitae complet, înainte de a fi prezentate Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar.
   (2) Persoanele menţionate la alin. (1) trebuie să justifice orice utilizare a datelor ştiinţifice prevăzute la art. 14 alin. (1), în conformitate cu condiţiile stabilite în anexa la prezenta normă sanitară veterinară.

   CAPITOLUL II
  Prevederi speciale aplicabile produselor medicinale veterinare homeopate

   Art. 20. - (1) Produsele medicinale veterinare homeopate fabricate şi comercializate în România trebuie înregistrate sau autorizate, în conformitate cu prevederile art. 21-23 ale prezentei norme sanitare veterinare. În cazul produselor înregistrate în conformitate cu art. 21, se aplică prevederile art. 37 şi art. 38 alin. (1)-(2).
   (2) Pentru produsele medicinale veterinare homeopate menţionate la art. 21, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate stabili o procedură simplificată de înregistrare.
   (3) Prin derogare de la prevederile art. 10, produsele medicinale veterinare homeopate pot fi administrate la speciile de animale de la care nu se obţin alimente, numai sub responsabilitatea unui medic veterinar.
   (4) Prin derogare de la prevederile art. 11 alin. (1) şi (2), Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate permite administrarea de produse medicinale veterinare homeopate la speciile de animale de la care se obţin alimente, ale căror constituenţi activi sunt menţionaţi în anexa II a Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE, numai sub responsabilitatea unui medic veterinar. Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor stabileşte măsuri pentru a controla, în România, utilizarea produselor medicinale homeopate veterinare înregistrate sau autorizate într-un alt stat membru al Uniunii Europene, pentru utilizare la aceeaşi specie în conformitate cu prezenta normă sanitară veterinară.
   Art. 21. - (1) Fără a aduce atingere prevederilor Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE privind stabilirea limitelor maxime de reziduuri pentru produsele farmacologic active destinate speciilor de animale de la care se obţin alimente, pot face obiectul unei proceduri speciale de înregistrare simplificată numai produsele medicinale veterinare homeopate care îndeplinesc cumulat următoarele condiţii:
   a) sunt administrate conform descrierii din Farmacopeea Română sau din Farmacopeea Europeană;
   b) pe eticheta produsului medicinal veterinar homeopat nu apare nicio indicaţie terapeutică specifică sau alte informaţii referitoare la aceasta;
   c) prezintă un grad suficient de diluţie, pentru a garanta siguranţa produsului medicinal veterinar homeopat. Produsul medicinal veterinar homeopat nu trebuie să conţină mai mult de 1/10000 din tinctura mamă. Ţinând cont de noile date ştiinţifice şi dacă se justifică, prevederile lit. b) şi c) pot fi adaptate în conformitate cu procedura comunitară. Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor stabileşte categoriile de produse medicinale veterinare homeopate ce se eliberează pe bază de prescripţie veterinară.
   (2) Criteriile şi regulile de procedură prevăzute la Cap. III, cu excepţia art. 29, se aplică prin analogie cu procedura de înregistrare simplificată specială pentru produsele medicinale veterinare homeopate menţionate la alin. (1), cu excepţia demonstrării efectului terapeutic.
   Art. 22. - O cerere de înregistrare simplificată specială, poate conţine referiri la o serie de produse medicinale derivate de la acelaşi/aceleaşi stoc/stocuri homeopat/homeopate. Pentru a demonstra eficienţa farmaceutică şi omogenitatea fiecărui lot a produselor în cauză, cererea trebuie să cuprindă denumirea ştiinţifică sau altă denumire prevăzută în Farmacopee pentru stocul sau stocurile produselor medicinale veterinare homeopate. La cererea de înregistrare simplificată specială se anexează:
   a) declaraţia privind diferitele căi de administrare, formele farmaceutice şi gradul de diluţie care urmează a fi înregistrat;
   b) dosarul în care se descrie modul de obţinere şi control al stocului sau stocurilor homeopate şi justificarea naturii homeopate a acestuia/acestora, pe baza unor date bibliografice adecvate. În cazul produselor medicinale veterinare homeopate care conţin substanţe biologice, trebuie să se prezinte o descriere a măsurilor ce trebuie aplicate pentru asigurarea absenţei agenţilor patogeni;
   c) dosarul de fabricaţie şi control pentru fiecare formă farmaceutică şi descrierea metodei de diluţie şi potenţare;
   d) autorizaţia de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare homeopate în cauză;
   e) copii ale tuturor înregistrărilor sau autorizaţiilor obţinute pentru aceleaşi produse în celelalte state membre ale Uniunii Europene;
   f) mostre ale ambalajului primar şi secundar ale produselor medicinale veterinare homeopate ce urmează a fi înregistrate;
   g) date privind stabilitatea produsului medicinal homeopat;
   h) perioada de aşteptare propusă, însoţită de toate justificările solicitate.
   Art. 23. - (1) Produsele medicinale veterinare homeopate, altele decât cele menţionate la art. 21 alin. (1), sunt supuse autorizării în conformitate cu prevederile art. 12 şi 14-18.
   (2) Pe teritoriul României, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate stabili reguli specifice pentru testele de siguranţă şi experimentele preclinice şi clinice pentru produsele medicinale veterinare homeopate destinate animalelor de la care nu se obţin alimente, altele decât cele prevăzute la art. 21 alin. (1), în conformitate cu principiile şi caracteristicile homeopatiei practicate în România. În acest caz, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor, trebuie să notifice Comisiei Europeane normele specifice în vigoare.
   Art. 24. - Prezentul capitol nu se aplică produselor medicinale veterinare homeopate imunologice. Prevederile de la Titlurile VI şi VII se aplică şi produselor medicinale veterinare homeopate.

   CAPITOLUL III
  Procedura de obţinere a autorizaţiei de comercializare

   Art. 25. - (1) Autoritatea competentă pentru acordarea autorizaţiilor de comercializare pentru produsele medicinale veterinare, în România, este Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar. Procedura pentru acordarea autorizaţiei de comercializare pentru un produs medicinal veterinar trebuie să dureze maximum 210 zile de la depunerea unei solicitări valabile. Solicitările pentru autorizaţiile de comercializare pentru acelaşi produs medicinal veterinar depuse în două sau mai multe state membre ale Uniunii Europene trebuie prezentate în conformitate cu prevederile art. 36-46.
   (2) Atunci când Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar constată că, o altă solicitare pentru autorizaţia de comercializare pentru acelaşi produs medicinal veterinar este în curs de examinare într-un stat membru al Uniunii Europene, îşi va declina competenţa în ceea ce priveşte evaluarea cererii şi recomandă solicitantului aplicarea prevederilor art. 36-46.
   Art. 26. - În cazul în care Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar este informat, în conformitate cu art. 12 alin. (5), lit. n), că un alt stat membru al Uniunii Europene a autorizat un produs medicinal veterinar care face obiectul unei solicitări pentru autorizare în România, aceasta respinge solicitarea dacă nu a fost introdusă în conformitate cu prevederile art. 36-46.
   Art. 27. - În vederea examinării solicitării depuse în conformitate cu prevederile art. 12-17, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar:
   a) verifică dacă documentaţia depusă în sprijinul solicitării respectă articolele 1217 şi dacă sunt îndeplinite condiţiile pentru emiterea unei autorizaţii de comercializare;
   b) poate dispune testarea produsului medicinal veterinar, produselor intermediare, materiilor prime sau altor materii care intră în componenţa acestuia la un laborator oficial din cadrul Laboratoarelor Oficiale pentru Controlul Medicamentelor - O.M.C.L sau la un laborator autorizat, recunoscut de Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor în acest scop, pentru a se asigura că metodele de testare utilizate de producător şi descrise în specificaţiile ce însoţesc solicitarea, în conformitate cu art. 12 alin. (5) lit i) sunt corespunzătoare;
   c) poate verifica, în mod similar, în special prin consultarea unui laborator naţional sau comunitar de referinţă, dacă metoda analitică utilizată pentru detectarea reziduurilor prezentată de către solicitant în sensul art. 12 alin.(5) litera (j) pct. ii) este corespunzătoare;
   d) poate solicita, după caz, informaţii suplimentare referitoare la art. 12 şi art. 14-17. În cazul în care Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar solicită informaţii suplimentare, termenele precizate la art. 25 se suspendă până la furnizarea datelor suplimentare solicitate. În mod similar, aceste termene se suspendă şi în situaţia în care se permite solicitantului să prezinte explicaţii în scris sau verbale.
   Art. 28. - (1) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor:
   a) verifică dacă fabricanţii de produse medicinale veterinare din ţările terţe sunt capabili să fabrice aceste produse în conformitate cu datele prevăzute la art. 12 alin. (5) lit. d) şi/sau să efectueze teste de control în conformitate cu metodele descrise în documentaţia care însoţeşte cererea, conform prevederilor art. 12 alin. (5) lit. i);
   b) poate, în cazuri justificate, să autorizeze fabricanţii şi importatorii de produse medicinale veterinare ce provin din ţări terţe, să delege unor terţi efectuarea anumitor etape ale procesului de fabricaţie şi/sau unele teste de control la care se referă lit. a). În astfel de cazuri Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie să efectueze controale la unităţile terţilor desemnaţi.
   (2) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate efectua controale şi inspecţii dacă apreciază că există motive de suspiciune privind nerespectarea principiilor şi ghidurilor de bună practică de fabricaţie.
   Art. 29. - (1) La emiterea unei autorizaţii de comercializare, deţinătorul trebuie informat de către Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar cu privire la rezumatul caracteristicilor produsului pe care l-a autorizat.
   (2) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar verifică dacă informaţiile referitoare la produsul medicinal veterinar şi, în special cele înscrise pe etichetă şi prospect, corespund cu rezumatul caracteristicilor produsului autorizat, la data acordării autorizaţiei de comercializare sau ulterior.
   (3) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar face publică fără întârziere, autorizaţia de comercializare emisă, împreună cu rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare produs medicinal veterinar autorizat.
   (4) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar întocmeşte un raport de evaluare şi observaţii privind rezultatele testelor farmaceutice, de siguranţă şi reziduuri, ale testelor preclinice şi clinice pentru produsul medicinal veterinar în cauză. Raportul de evaluare este actualizat pe măsură ce devin disponibile informaţii noi, importante pentru evaluarea calităţii, siguranţei şi eficacităţii produsului medicinal veterinar în cauză. Acesta face public fără întârziere, raportul de evaluare şi motivele care au stat la baza deciziei sale, cu excepţia informaţiilor confidenţiale de natură comercială.
   Art. 30. - (1) La acordarea autorizaţiei de comercializare se poate impune deţinătorului acesteia să indice pe ambalajul primar şi/sau pe ambalajul secundar şi pe prospect - după caz, alte informaţii importante pentru siguranţa sau protecţia sănătăţii, inclusiv precauţii speciale de utilizare şi orice alte avertizări rezultate din testele clinice şi farmacologice prevăzute la art. 12 alin. (5) lit j) şi la art. 13-17 sau din experienţa dobândită pe parcursul utilizării produsului medicinal veterinar, după comercializarea acestuia.
   (2) În situaţii excepţionale, în urma consultării solicitantului, autorizaţia poate fi acordată cu condiţia ca solicitantul să introducă proceduri specifice, în special referitoare la siguranţa produsului medicinal veterinar şi să notifice la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar orice reacţii cauzate de utilizarea acestuia şi măsurile care trebuie luate. Astfel de autorizaţii pot fi acordate numai pentru motive obiective, verificabile. Menţinerea autorizaţiei se face doar în baza unei reevaluări anuale a îndeplinirii condiţiilor impuse.
   Art. 31. - (1) După emiterea unei autorizaţii de comercializare, deţinătorul acesteia trebuie ca pentru metodele de fabricaţie şi control prevăzute de art. 12 alin. (5) lit. d) şi i) să ţină cont de progresul ştiinţific şi tehnic şi să introducă toate modificările care se impun pentru ca produsul medicinal veterinar să fie fabricat şi controlat prin intermediul unor metode ştiinţifice general acceptate. Aceste modificări trebuie autorizate de către Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor.
   (2) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate să ceară solicitantului sau deţinătorului unei autorizaţii de comercializare:
   a) să furnizeze cantităţi suficiente de substanţe pentru a efectua controale în scopul identificării prezenţei reziduurilor produselor medicinale veterinare în cauză;
   b) să-i pună la dispoziţie expertiza sa tehnică, pentru a facilita verificarea metodei analitice de detectare a reziduurilor produselor medicinale veterinare, de către Institutul de Igienă şi Sănătate Publică Veterinară, conform prevederilor Ordinului preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 95/2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare şi pentru siguranţa alimentelor privind măsurile de supraveghere şi control al unor substanţe şi al reziduurilor acestora la animalele vii şi la produsele de origine animală, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 272 din 24 aprilie 2007, ce transpune în legislaţia naţională Directiva Consiliului 96/23/CE.
   (3) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să transmită imediat Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar orice informaţii noi care ar putea duce la modificarea informaţiilor şi documentelor prevăzute la art. 12 alin. (5), art. 13-15 şi art. 18 sau ale anexei la prezenta normă sanitară veterinară. De asemenea, acesta trebuie să informeze imediat Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar despre orice interdicţie sau restricţie impusă de autorităţile competente ale oricărei ţări în care produsul medicinal veterinar este comercializat şi despre orice informaţii noi care ar putea influenţa evaluarea riscurilor şi beneficiilor produsului medicinal veterinar în cauză.
   (4) Pentru ca raportul risc - beneficiu să fie evaluat în mod continuu, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate solicita în orice moment deţinătorului autorizaţiei de comercializare să furnizeze date ce demonstrează că raportul risc - beneficiu rămâne favorabil.
   (5) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să informeze imediat Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar în legătură cu orice modificare pe care intenţionează să o aducă informaţiilor sau documentelor menţionate la art. 12-17.
   Art. 32. - (1) După acordarea unei autorizaţii de comercializare, deţinătorul acesteia trebuie să informeze Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar cu privire la data punerii pe piaţă a produsului medicinal veterinar în România, luând în considerare diferitele forme de prezentare autorizate.
   (2) Deţinătorul trebuie să notifice Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar dacă produsul nu mai este comercializat, fie temporar, fie permanent. În afara unor circumstanţe excepţionale, această notificare trebuie făcută cu cel puţin 60 de zile înainte de întreruperea punerii pe piaţă a produsului medicinal veterinar.
   (3) La cererea autorităţii competente, în contextul farmacovigilenţei, deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să furnizeze toate datele privind volumul de vânzări al produsului medicinal veterinar şi orice date pe care le deţine referitoare la cantităţile prescrise.
   Art. 33. - (1) O autorizaţie de comercializare este valabilă 5 ani de la data emiterii.
   (2) Autorizaţia de comercializare poate fi reînnoită după 5 ani pe baza unei reevaluări a raportului risc - beneficiu de către Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, dacă aceasta a eliberat autorizaţia. În acest scop, cu cel puţin 6 luni înainte de expirarea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile alin. (1), deţinătorul acesteia trebuie să depună la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar o versiune consolidată a dosarului cu privire la calitate, siguranţă şi eficacitate, inclusiv toate variaţiile introduse după acordarea autorizaţiei.
   (3) Autorizaţia de comercializare se reînnoieşte, în principiu, pentru o perioadă nelimitată, cu excepţia situaţiei în care Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor decide, pe baza unor motive justificate privind farmacovigilenţa, ca autorizaţia să fie reînnoită la fiecare 5 ani, în conformitate cu prevederile alin. (2).
   (4) Prin derogare de la prevederile alin. (1), dacă produsul medicinal veterinar autorizat nu se comercializează efectiv în termen de 3 ani de la data acordării autorizaţiei de comercializare, aceasta îşi pierde valabilitatea.
   (5) Prin derogare de la prevederile alin. (1), în cazul în care un produs medicinal veterinar autorizat, comercializat în România, nu mai este prezent pe piaţă timp de 3 ani consecutiv, autorizaţia de comercializare acordată pentru acel produs medicinal veterinar îşi pierde valabilitatea.
   (6) Prin derogare de la prevederile alin. (4) şi (5), în situaţii excepţionale referitoare la sănătatea publică sau sănătatea animalelor, la solicitarea Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate să acorde excepţii privind valabilitatea autorizaţiei de comercializare. Astfel de excepţii trebuie să fie temeinic justificate şi se acordă la solicitarea deţinătorului autorizaţiei de comercializare.
   Art. 34. - Acordarea autorizaţiei de comercializare nu exonerează fabricantul şi, după caz, deţinătorul autorizaţiei de comercializare de răspunderea legală.
   Art. 35. - (1) Autorizaţia de comercializare nu se acordă dacă dosarul înaintat pentru obţinerea acesteia nu este în conformitate cu prevederile art. 12-17 şi art. 19.
   (2) Autorizaţia de comercializare nu se acordă în cazul în care, după verificarea documentelor şi specificaţiilor menţionate la art. 12 şi art. 13 alin. (1), se constată că:
   a) raportul risc-beneficiu a produsului medicinal veterinar este nefavorabil, în condiţiile de utilizare autorizate. Atunci când solicitarea priveşte un produs medicinal veterinar de uz zootehnic, se va ţine seama de beneficiile pentru sănătatea şi bunăstarea animalelor, precum şi pentru sănătatea publică;
   b) efectul terapeutic este insuficient dovedit de către solicitant, în ceea ce priveşte speciile de animale care urmează să fie tratate;
   c) compoziţia calitativă sau cantitativă a produsului nu este precizată;
   d) perioada de aşteptare recomandată de solicitant nu este suficientă pentru a garanta faptul că alimentele obţinute de la animalul tratat nu conţin reziduuri ce ar putea constitui un pericol pentru sănătatea publică sau este insuficient justificată;
   e) eticheta sau prospectul propus de solicitant nu respectă prevederile prezentei norme sanitare veterinare;
   f) produsul medicinal veterinar prezentat pentru comercializare sau utilizare este interzis în baza altor prevederi comunitare.
   (3) Atunci când o reglementare comunitară este în curs de adoptare şi urmează să fie transpusă în legislaţia naţională, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate refuza autorizarea unui produs medicinal veterinar, dacă această măsură este necesară pentru protecţia sănătăţii publice sau a sănătăţii animalelor.
   (4) Solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare este responsabil pentru autenticitatea documentelor şi datelor prezentate.

   CAPITOLUL IV
  Procedura de recunoaştere mutuală şi procedura descentralizată

   Art. 36. - Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar cu acordul Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie să desemneze pentru un mandat de 3 ani, ce se poate reînnoi, un reprezentant în grupul de coordonare a procedurilor descrise în prezentul capitol. Reprezentantul Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor poate fi însoţit de experţi.
   Art. 37. - (1) În scopul obţinerii unei autorizaţii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar în România şi în alte state membre ale Uniunii Europene, solicitantul trebuie să depună cereri însoţite de dosare identice la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar şi la autorităţile competente din statele membre respective. Dosarul trebuie să conţină toate informaţiile administrative, documentaţia ştiinţifică şi tehnică menţionată la art. 12-18. Documentele prezentate trebuie să includă o listă a statelor membre ale Uniunii Europene unde a fost depusă cererea. De asemenea, solicitantul trebuie să ceară unui stat membru al Uniunii Europene să acţioneze ca "stat membru de referinţă" şi să elaboreze un raport de evaluare a produsului medicinal veterinar în conformitate cu prevederile alin. (2) sau (3). Atunci când este cazul, raportul de evaluare trebuie să conţină o analiză în sensul art. 13 alin. (8) sau al art. 14 alin. (3).
   (2) În cazul în care produsul medicinal veterinar este deja autorizat în alt stat membru al Uniunii Europene la momentul depunerii cererii, România acţionează ca stat membru interesat şi Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar recunoaşte autorizaţia de comercializare acordată de statul membru de referinţă, conform procedurii comunitare. În acest scop, deţinătorul autorizaţiei de comercializare cere statului membru de referinţă, fie să elaboreze un raport de evaluare privind produsul medicinal veterinar, fie, dacă este cazul, să actualizeze raportul de evaluare existent.
   (3) În cazul în care România este statul membru de referinţă, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie să elaboreze/actualizeze raportul de evaluare în maximum 90 de zile de la primirea unei cereri valabile. Raportul de evaluare împreună cu rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul aprobate sunt trimise statelor membre interesate şi solicitantului.
   (4) Dacă produsul medicinal veterinar nu a primit autorizaţie de comercializare la momentul depunerii cererii la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, în cazul în care România este ales ca stat membru de referinţă, solicitantul ii cere Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar să întocmească un proiect de raport de evaluare, un proiect al rezumatului caracteristicilor produsului şi un proiect de etichetare şi prospect. Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, în cazul în care România este stat membru de referinţă, trebuie să întocmească aceste proiecte în termen de 120 de zile de la primirea unei solicitări valabile şi să le trimită statelor membre interesate şi solicitantului.
   (5) În cazul în care România acţionează ca stat membru interesat, în termen de 90 de zile de la primirea documentelor la care se face referire în alin. (2)-(4), Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar aprobă sau respinge raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul şi informează solicitantul şi statul membru de referinţă în consecinţă. La înregistrarea acordului tuturor părţilor, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar închide procedura şi îl informează pe solicitant în consecinţă.
   (6) Dacă a fost depusă o cerere potrivit prevederilor alin. (1), Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie să adopte o decizie în conformitate cu raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul, aşa cum au fost autorizate, în termen de 30 de zile de la înştiinţarea privind acordul.
   Art. 38. - (1) Dacă în termenul prevăzut la art. 37 alin. (5), Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar nu poate aproba raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul, datorită unui risc potenţial grav pentru sănătatea publică, a animalelor sau pentru mediu, aceasta trebuie să prezinte detaliat motivele şi să le comunice statului membru de referinţă, celorlalte state membre ale Uniunii Europene interesate şi solicitantului. Motivele de dezacord se transmit imediat grupului de coordonare. În cazul în care Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar invocă motivele menţionate la art. 75 alin. (1), România nu mai este considerată ca stat membru interesat în sensul prezentului capitol.
   (2) În cadrul grupului de coordonare, România, prin intermediul reprezentantului desemnat de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, împreună cu reprezentanţii celorlalte state membre ale Uniunii Europene menţionate la alin. (1), trebuie să ajungă la un acord cu privire la măsurile ce trebuie luate şi să acorde solicitantului posibilitatea de a-şi susţine punctul de vedere verbal sau în scris. Dacă în termen de 60 de zile de la comunicarea motivelor de dezacord către grupul de coordonare se ajunge la un acord, România, ca stat membru de referinţă, înregistrează acordul, închide procedura şi informează solicitantul. În acest caz se aplică prevederile art. 37 alin. (6).
   (3) Dacă nu se ajunge la un acord în termen de 60 de zile, Agenţia Europeană a Medicamentelor este informată imediat, în vederea aplicării procedurii prevăzute la art. 41-43. Informaţiile transmise trebuie să definească detaliat obiectul dezacordului şi motivele acestuia. O copie a acestor informaţii se transmite solicitantului.
   (4) De îndată ce solicitantul este informat că Agenţia Europeană a Medicamentelor a fost sesizată în acest sens, acesta trebuie să transmită Agenţiei o copie a informaţiilor şi documentelor menţionate în art. 37 alin. (1).
   (5) În situaţia menţionată la alin. (3), dacă Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar a aprobat raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta şi prospectul aprobate de statul membru de referinţă, la cererea solicitantului, poate acorda autorizaţia de comercializare pentru produsul medicinal veterinar respectiv, fără a aştepta rezultatul procedurii stabilite la art. 41. În această situaţie, autorizaţia este acordată fără a se aduce atingere procedurii menţionate anterior.
   Art. 39. - (1) Atunci când au fost depuse două sau mai multe solicitări potrivit prevederilor art. 12-18 pentru aprobarea comercializării unui anumit produs medicinal veterinar, şi dacă Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar şi/sau alte autorităţi competente ale statelor membre ale Uniunii Europene au adoptat decizii divergente privind autorizarea produsului medicinal veterinar sau suspendarea ori retragerea acestuia, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar şi/sau alte autorităţi competente ale statelor membre sau Comisia Europeană sau solicitantul/deţinătorul autorizaţiei de comercializare se poate adresa Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare, pentru aplicarea procedurii prevăzute la art. 41-43.
   (2) În vederea armonizării produselor medicinale veterinare autorizate în Uniunea Europeană şi pentru consolidarea aplicării prevederilor art. 10 şi 11, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie să transmită grupului de coordonare, o listă a produselor medicinale veterinare pentru care trebuie întocmit un rezumat armonizat al caracteristicilor produsului.
   (3) Grupul de coordonare întocmeşte lista produselor medicinale veterinare, pe baza propunerilor trimise de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar şi de celelalte state membre ale Uniunii Europene şi înaintează această listă Comisiei Europene. Produsele medicinale veterinare din această listă fac obiectul prevederilor alin. (1), conform unui calendar stabilit în cooperare cu Agenţia Europeană a Medicamentelor.
   (4) Comisia Europeană în colaborare cu Agenţia Europeană a Medicamentelor şi luând în considerare punctele de vedere ale părţilor interesate, adoptă lista finală şi calendarul.
   Art. 40. - (1) Înainte de adoptarea unei decizii cu privire la o cerere de autorizaţie de comercializare sau de suspendare sau de retragere sau de orice variaţii în termenii unei autorizaţii de comercializare, în cazul în care sunt implicate interesele Uniunii Europene, ţinând cont, în special, de informaţiile colectate conform Titlului VII, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar /celelalte state membre/Comisia Europeană/solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare se adresează Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare pentru aplicarea procedurii stabilite la art. 41-43. Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, alt stat membru interesat sau Comisia Europeană trebuie să identifice clar problema care este adresată Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare spre evaluare şi să informeze solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare. Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar şi solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să înainteze Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare toate informaţiile disponibile referitoare la problema în cauză.
   (2) În cazul în care, sesizarea înaintată Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare se referă la o gamă de produse medicinale veterinare sau la o clasă terapeutică, Agenţia Europeană a Medicamentelor poate limita procedura la anumite părţi ale autorizaţiei. În acest caz, art. 44 se aplică acelor produse medicinale veterinare numai în cazul în care acestea fac obiectul procedurilor de autorizare de comercializare prevăzute de prezentul capitol.
   Art. 41. - Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare primesc de la Agenţia Europeană a Medicamentelor, în termen de 15 zile de la adoptare, decizia finală a Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare împreună cu un raport în care prezintă evaluarea produsului medicinal veterinar şi argumentele concluziei rezultate. În cazul unei opinii favorabile acordării sau menţinerii unei autorizaţii de comercializare a produsului medicinal veterinar în cauză, sunt anexate la opinie următoarele documente:
   a) un proiect al rezumatului caracteristicilor produsului medicinal veterinar menţionat la art. 18 care trebuie să reflecte diferenţele dintre statele membre ale Uniunii Europene în ceea ce priveşte condiţiile veterinare;
   b) orice condiţii ce afectează autorizaţia;
   c) detalii ale condiţiilor recomandate sau ale restricţiilor privind utilizarea sigură şi eficientă a produsului medicinal veterinar;
   d) proiecte pentru etichetare şi prospect.
   Art. 42. - În cazul în care decizia Comisiei Europene este de a elibera autorizaţia de comercializare, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, precum şi solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare primesc un proiect de decizie însoţit de documentele prevăzute la art. 41. În cazul în care decizia Comisiei Europene nu este în concordanţă cu opinia Agenţiei Europene a Medicamentelor, proiectul de decizie este însoţit şi de o explicaţie detaliată a motivelor pentru concluziile rezultate.
   Art. 43. - (1) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie să formuleze observaţiile scrise privind proiectul de decizie în termen de 22 de zile de la primirea acestuia şi să le transmită Comisiei Europene.
   (2) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate înainta o solicitare scrisă pentru ca proiectul de decizie să fie discutat în cadrul unei întruniri plenare a Comitetului Permanent privind Lanţul Alimentar şi Sănătatea Animală.
   (3) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar acordă sau retrage autorizaţia de comercializare sau introduce variaţii în termenii autorizaţiei de comercializare, dacă este cazul, pentru a se conforma deciziei Comisiei Europene, în termen de 30 de zile de la notificare. Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor informează Comisia Europeană şi Agenţia Europeană a Medicamentelor despre aceasta.
   Art. 44. - Orice cerere din partea deţinătorului autorizaţiei de comercializare pentru introducerea de variaţii în termenii acestei autorizaţii care a fost acordată conform prevederilor prezentului capitol, se prezintă autorităţii competente şi celorlalte state membre ale Uniunii Europene care au autorizat anterior produsul medicinal veterinar respectiv.
   Art. 45. - (1) Dacă Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar consideră că, pentru protecţia sănătăţii publice, a animalelor sau a mediului, este necesară modificarea, suspendarea sau retragerea unei autorizaţii de comercializare care a fost acordată conform prevederilor prezentului capitol, aceasta transmite propunerea către Agenţia Europeană a Medicamentelor pentru aplicarea procedurilor prevăzute la art. 41-43.
   (2) Fără a aduce atingere prevederile art. 40, în cazuri excepţionale, atunci când măsurile de urgenţă sunt esenţiale pentru protejarea sănătăţii publice, a animalelor sau a mediului, până la adoptarea unei decizii definitive, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar cu acordul Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor poate suspenda comercializarea şi utilizarea produsului medicinal veterinar respectiv pe teritoriul României. Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar cu acordul Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie să informeze Comisia Europeană şi celelalte state membre ale Uniunii Europene cu privire la motivele acţiunii sale, cel târziu în următoarea zi lucrătoare.
   Art. 46. - (1) Prevederile art. 38 alin. (3), (4) şi (5) şi ale art. 39-43 nu se aplică produselor medicinale veterinare homeopate menţionate la art. 21.
   (2) Prevederile art. 37-43 nu se aplică produselor medicinale veterinare homeopate menţionate la art. 23 alin. (2).

   TITLUL IV
  FABRICAŢIE ŞI IMPORT

   Art. 47. - (1) Fabricarea produselor medicinale veterinare pe teritoriul României se efectuează numai de către deţinătorul unei autorizaţii de fabricaţie. Această autorizaţie este necesară şi pentru produsele medicinale veterinare destinate exportului.
   (2) Autorizaţia de fabricaţie este obligatorie atât pentru fabricaţia parţială, cât şi pentru fabricarea totală, precum şi pentru diferitele procese de divizare, ambalare sau prezentare. Autorizaţia de fabricaţie nu este obligatorie pentru procesele de preparare, divizare, modificările de ambalare sau prezentare efectuate pentru vânzarea cu amănuntul, de către personalul de specialitate din farmacii autorizate în acest sens sau de către persoane autorizate în România să efectueze astfel de procese.
   (3) Autorizaţia de fabricaţie este obligatorie pentru importurile din ţările terţe în România. Prevederile prezentului titlu, precum şi prevederile art. 87 se aplică în mod similar importuri ca şi pentru fabricaţie.
   (4) Produsul medicinal veterinar introdus pe teritoriul României dintr-o ţară terţă şi destinat altui stat membru al Uniunii Europene, trebuie să fie însoţit de o copie a autorizaţiei de fabricaţie.
   (5) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie să înainteze Agenţiei Europene a Medicamentelor o copie a autorizaţiilor de fabricaţie menţionate la alin. (1), pentru introducerea în baza de date a Uniunii Europene menţionată la art. 84 alin. (8).
   Art. 48. - (1) Pentru obţinerea autorizaţiei de fabricaţie, solicitantul trebuie să îndeplinească cel puţin următoarele cerinţe:
   a) să specifice produsele medicinale veterinare şi formele farmaceutice care urmează să fie fabricate sau importate şi, de asemenea, locul unde acestea urmează să fie fabricate şi/sau controlate;
   b) să dispună, pentru fabricarea sau importul produselor medicinale veterinare menţionate la lit. a), de spaţii, echipament tehnic, posibilităţi de control adecvate şi suficiente în conformitate cu prevederile legale stabilite de Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor, atât în ceea ce priveşte fabricarea şi controlul, cât şi depozitarea produselor respective, conform prevederilor art. 28. Pentru testări speciale, controlul calităţii produselor medicinale veterinare se poate realiza pe bază de contract încheiat între unitatea de producţie şi o altă unitate de control, în afara locului de producţie, în unităţi de control autorizate de Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor.
   c) să dispună, cel puţin de serviciile unei persoane calificate, în sensul art. 56.
   (2) Solicitantul trebuie să anexeze la cererea sa documente doveditoare pentru cele declarate potrivit alin. (1).
   Art. 49. - (1) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor emite autorizaţia de fabricaţie al cărei model este prevăzut în anexa nr. 3 numai după ce a stabilit exactitatea informaţiilor furnizate în conformitate cu prevederile art. 48, prin intermediul unui control efectuat de reprezentanţii acesteia.
   (2) Pentru a se asigura că sunt îndeplinite cerinţele prevăzute la art. 48, emiterea autorizaţiei de fabricaţie poate fi condiţionată de îndeplinirea anumitor obligaţii impuse, fie la momentul acordării autorizaţiei, fie la o dată ulterioară.
   (3) Autorizaţia de fabricaţie se acordă numai pentru spaţiile, produsele medicinale veterinare şi formele farmaceutice specificate în solicitarea respectivă şi este valabilă 3 ani.
   Art. 50. - Termenul necesar pentru procedura de acordare a autorizaţiei de fabricaţie este de maximum 90 de zile, de la data înregistrării unei solicitări valabile la Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor - Direcţia de control şi coordonare a activităţii farmaceutice veterinare.
   Art. 51. - Dacă deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie solicită o modificare în datele menţionate la art. 48 alin. (1) lit. a) şi b), termenul maxim necesar pentru procedura aferentă acestei solicitări este de 30 de zile. În situaţii excepţionale, termenul poate fi extins până la 90 zile.
   Art. 52. - Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate cere solicitantului informaţii suplimentare referitoare la datele furnizate conform art. 48 şi la persoana calificată menţionată la art. 56. Atunci când Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor îşi exercită acest drept, aplicarea termenelor menţionate la art. 50 şi 51 trebuie suspendată până la prezentarea datelor suplimentare solicitate.
   Art. 53. - Deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie este obligat:
   a) să dispună de serviciile unui personal care să corespundă prevederilor legale naţionale, atât în ceea ce priveşte fabricaţia, cât şi controlul;
   b) să distribuie produsele medicinale veterinare autorizate numai în conformitate cu legislaţia naţională;
   c) să notifice în prealabil autorităţii competente modificările pe care doreşte să le efectueze în datele furnizate conform art. 48. Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie să fie informată imediat dacă persoana calificată menţionată la art. 56 este înlocuită în mod neprevăzut;
   d) să permită reprezentanţilor autorităţii competente accesul în orice moment în unităţile sale,
   e) să permită persoanei calificate, menţionată la art. 56 să-şi îndeplinească atribuţiile de serviciu, prin punerea la dispoziţia acesteia a tuturor mijloacelor necesare;
   f) să respecte principiile şi regulile de bună practică de fabricaţie pentru produse medicinale veterinare şi să utilizeze ca materii prime numai substanţele active fabricate conform regulilor de bună practică de fabricaţie pentru materii prime;
   g) să păstreze evidenţa produselor medicinale veterinare furnizate de acesta, inclusiv probe, conform legislaţiei ţărilor de destinaţie. Fiecare tranzacţie trebuie înregistrată şi însoţită cel puţin de următoarele informaţi:
   (i) data;
   (ii) denumirea produsului medicinal veterinar;
   (iii) cantitatea furnizată;
   (iv) numele şi adresa destinatarului;
   (v) numărul lotului.
   h) Evidenţele menţionate la lit. g) trebuie păstrate cel puţin 3 ani şi puse la dispoziţia autorităţilor competente în vederea inspecţiei.
   Art. 54. - În scopul prezentei norme sanitare veterinare, fabricarea substanţelor active utilizate ca materii prime include, atât fabricaţia parţială sau totală sau importul unei substanţe active utilizată ca materie primă aşa cum este definită în partea a II-a lit. C a anexei nr. 1, cât şi diferitele procese de divizare, ambalare sau prezentare ce preced încorporarea într-un produs medicinal veterinar, inclusiv reambalarea sau reetichetarea efectuate de distribuitorii de materie primă.
   Art. 55. - Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor aplică prevederile ghidurilor publicate de Comisia Europeană privind forma şi conţinutul autorizaţiei prevăzute la art. 47 alin. (1), a rapoartelor prevăzute la art. 84 alin. (5), forma şi conţinutul certificatului de bună practică de fabricaţie prevăzut la art. 84 alin. (7).
   Art. 56. - (1) Deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie trebuie să aibă la dispoziţie permanent şi în mod continuu personal calificat care îndeplineşte condiţiile prevăzute la art. 57 şi care este responsabil de îndeplinirea sarcinilor menţionate la art. 59.
   (2) În cazul în care deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie îndeplineşte personal condiţiile prevăzute la art. 57, acesta poate să-şi asume responsabilitatea prevăzută la alin. (1).
   Art. 57. - (1) Personalul calificat menţionat la art. 56 alin. (1) îndeplineşte condiţiile de calificare specificate la alin. (2) şi (8).
   (2) Persoana calificată trebuie să deţină o diplomă, un certificat sau alt document oficial de calificare, dobândită la terminarea unor studii universitare, ori a unui curs recunoscut ca echivalent de către România, pe o perioadă de cel puţin 4 ani de studii teoretice şi practice în una din următoarele discipline ştiinţifice: farmacie, medicină, medicină veterinară, chimie, chimie şi tehnologie farmaceutică, biologie şi biochimie.
   (3) Prin derogare de la prevederile alin. (2), durata minimă a cursului universitar poate fi de 3 ani şi jumătate, atunci când cursul este urmat de o perioadă de instruire teoretică şi practică de cel puţin 1 an şi include o perioadă de instruire de cel puţin 6 luni într-o farmacie deschisă publicului, perioadă finalizată cu o examinare la nivel universitar.
   (4) În cazul în care în România funcţionează universităţi sau cursuri echivalente recunoscute şi atunci când unul dintre acestea are durata de 4 ani şi celălalt de 3 ani, diploma, certificatul sau alt document oficial de calificare acordat la absolvirea cursului universitar de 3 ani sau a echivalentului său recunoscut, se consideră că îndeplineşte condiţia de durată prevăzută la alin. (3), în măsura în care diplomele, certificatele sau alte documente oficiale de calificare acordate la încheierea ambelor cursuri sunt recunoscute ca echivalente de către România.
   (5) Cursul trebuie să includă o instruire teoretică şi practică care are la bază cel puţin următoarele discipline de bază:
   a) fizică experimentală,
   b) chimie generală şi chimie anorganică,
   c) chimie organică,
   d) chimie analitică,
   e) chimie farmaceutică, inclusiv analiza produselor medicinale,
   f) biochimie generală şi aplicată (medicală),
   g) fiziologie,
   h) microbiologie,
   i) farmacologie,
   j) tehnologie farmaceutică,
   k) toxicologie,
   l) farmacognozie - studiul compoziţiei şi efectelor principiilor active ale substanţelor naturale din plante şi produse de origine animală.
   (6) Instruirea în aceste domenii trebuie să fie echilibrată, astfel încât să permită persoanei în cauză îndeplinirea prevederilor art. 59.
   (7) Atunci când unele diplome, certificate sau alte documente oficiale de calificare menţionate la prezentul alineat nu îndeplinesc criteriile stabilite anterior, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor verifică dacă persoana în cauză prezintă dovada că are cunoştinţele necesare fabricaţiei şi controlului produselor medicinale veterinare.
   (8) Persoana calificată trebuie să aibă experienţă practică dobândită pe parcursul a cel puţin 2 ani, în una sau mai multe unităţi producătoare autorizate în activităţile de analiză calitativă a produselor medicinale, de analiză cantitativă a substanţelor active şi de testare şi control, necesare pentru asigurarea calităţii produselor medicinale veterinare.
   (9) Prin derogare de la alin. (8), durata experienţei practice solicitate poate fi redusă cu un an în cazul în care un curs universitar durează cel puţin 5 ani şi cu un an şi jumătate în cazul în care cursul durează cel puţin 6 ani.
   Art. 58. - (1) În cazul în care la data intrării în vigoare a prezentei norme, o persoană desfăşoară în România activităţile menţionate la art. 56 alin. (1), fără a se conforma prevederilor art. 57, poate să presteze în continuare acele activităţi.
   (2) Titularul unei diplome, certificat sau a altui document oficial de calificare dobândite la terminarea unor studii universitare - sau a unor studii recunoscute ca echivalente de către România - într-o disciplină ştiinţifică care să-i permită să desfăşoare activităţile persoanei menţionate la art. 56, în conformitate cu legislaţia în vigoare, poate fi considerat calificat pentru a îndeplini în România atribuţiile persoanei la care se referă art. 56.
   Art. 59. - (1) Fără a prejudicia relaţia cu deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor verifică dacă persoana calificată menţionată la art. 56 este competentă, în contextul procedurilor prevăzute la art. 60, pentru următoarele:
   a) în cazul produselor medicinale veterinare fabricate în România, fiecare lot de produse medicinale veterinare a fost fabricat şi controlat în conformitate cu legislaţia în vigoare şi cu cerinţele autorizaţiei de comercializare;
   b) în cazul produselor medicinale veterinare provenite din ţări terţe sau din comerţul intra-comunitar, fiecare lot de producţie este supus în România unei analize calitative complete, unei analize cantitative cel puţin a tuturor substanţelor active şi a oricăror altor teste sau controale necesare pentru asigurarea calităţii produselor medicinale veterinare, în conformitate cu cerinţele autorizaţiei de comercializare.
   (2) Loturile de produse medicinale veterinare care au fost supuse unor astfel de controale într-un alt stat membru al Uniunii Europene, sunt exceptate de la efectuarea controalelor menţionate la alin. (1), lit. b), dacă acestea sunt comercializate în România şi sunt însoţite de rapoartele de control semnate de persoana calificată.
   (3) În cazul produselor medicinale veterinare importate dintr-o ţară terţă, atunci când au fost încheiate acorduri între Uniunea Europeană şi ţara exportatoare, pentru a se asigura că fabricantul produsului medicinal veterinar aplică standarde de bună practică de fabricaţie cel puţin echivalente cu cele stabilite de Uniunea Europeană şi controalele menţionate la alin. (1), lit. b) au fost efectuate în ţara exportatoare, persoana calificată poate fi absolvită de responsabilitatea de a efectua acele controale.
   (4) Atunci când produsele medicinale veterinare sunt comercializate, persoana calificată trebuie să certifice, într-un registru sau într-un document echivalent, că fiecare lot de producţie îndeplineşte prevederile prezentului articol. Registrul sau documentul echivalent trebuie actualizat pe măsură ce sunt efectuate operaţiunile şi trebuie să fie pus la dispoziţia autorităţii competente pentru o perioadă de cel puţin 5 ani.
   Art. 60. - (1) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor verifică dacă persoanele calificate îndeplinesc condiţiile prevăzute la art. 56, fie prin intermediul unor măsuri administrative corespunzătoare, fie prin respectarea de către aceste persoane a unui cod deontologic profesional.
   (2) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate dispune suspendarea unei persoane calificate, în cazul neîndeplinirii obligaţiilor sale, la data începerii procedurilor administrative sau disciplinare împotriva acesteia.
   Art. 61. - Prevederile Titlului IV se aplică şi produselor medicinale veterinare homeopate.

   TITLUL V
  ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

   Art. 62. - (1) Autorizarea ambalajului primar şi secundar al produselor medicinale veterinare, cu excepţia celor menţionate la art. 21 alin. (1) se realizează de către Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar. Pe ambalaje trebuie să fie înscrise, cu caractere lizibile, în conformitate cu prevederile art. 12-17 şi cu rezumatul caracteristicilor produsului următoarele informaţii:
   a) denumirea produsului medicinal veterinar, urmată de concentraţie şi de forma farmaceutică. Denumirea comună trebuie înscrisă în cazul în care produsul medicinal veterinar conţine numai o substanţă activă, iar denumirea acestuia este inventată;
   b) substanţele active exprimate calitativ şi cantitativ pe unitate de doză sau în funcţie de forma de administrare pentru un volum dat sau o greutate dată, folosind denumirile lor comune;
   c) numărul lotului/seriei de fabricaţie;
   d) numărul autorizaţiei de comercializare;
   e) numele sau denumirea firmei, adresa deţinătorului autorizaţiei de comercializare şi după caz, al reprezentantului desemnat de către deţinătorului autorizaţiei de comercializare;
   f) speciile de animale cărora le este destinat produsul medicinal veterinar, metoda şi calea de administrare. Se lasă spaţiu pentru indicarea dozei prescrise;
   g) perioada de aşteptare pentru produsele medicinale veterinare destinate speciilor de animale de la care se obţin alimente, pentru toate speciile în cauză şi pentru alimentele provenite de la acestea (carne şi organe, ouă, lapte, miere), inclusiv speciile pentru care perioada de aşteptare este zero;
   h) data de expirare: lună/an;
   i) condiţii speciale de păstrare, dacă este cazul;
   j) precauţii speciale privind eliminarea produselor medicinale veterinare neutilizate sau a deşeurilor provenite din produsele medicinale veterinare printr-un sistem de colectare autorizat;
   k) informaţii care trebuie specificate în conformitate cu art. 30 alin. (1), dacă este cazul;
   l) menţiunea "Numai pentru uz veterinar" sau în cazul produselor medicinale menţionate la art. 71, menţiunea "Numai pentru uz veterinar - se va elibera numai cu prescripţie veterinară".
   (2) Indicarea formei farmaceutice şi a conţinutului produsului, exprimat prin greutate, volum sau număr de doze, este obligatorie numai pe ambalajul exterior.
   (3) În măsura în care acestea se referă la compoziţia calitativă şi cantitativă a produselor medicinale veterinare, cu privire la substanţele active.
    Prevederile de la titlul I partea I lit. A din anexa la normă sanitară veterinară se aplică datelor menţionate la alin. (1) lit. b) referitoare la compoziţia calitativă şi cantitativă în substanţe active a produselor medicinale veterinare.
   (4) Datele menţionate la alin. (1) lit. f)-l) trebuie indicate pe ambalajul exterior şi pe flaconul produselor medicinale veterinare în limbile ţărilor în care acestea sunt comercializate.
   (5) În cazul produselor medicinale veterinare autorizate în baza Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului nr. 726/2004/CE, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar poate permite sau solicita ca pe ambalajul secundar să fie înscrise informaţii suplimentare referitoare la distribuţia, posesia, vânzarea sau orice alte precauţii necesare, cu condiţia ca astfel de informaţii să nu contravină dreptului comunitar, termenilor autorizaţiei de comercializare şi să nu fie promoţionale. Aceste informaţii suplimentare se înscriu pe ambalajul secundar într-o bandă cu margine albastră, pentru a fi separate de informaţiile menţionate la alin. (1).
   (6) Pe eticheta şi în prospectul produselor medicinale veterinare menţionate la alin. (5), trebuie să fie înscrise, într-o bandă cu margine albastră, următoarele menţiuni, după caz:
   a) se eliberează pe bază de prescripţie medicală cu reţinere în farmacie: PRF;
   b) se eliberează pe bază de prescripţie medicală specială cu timbru sec: PTS;
   c) simbolul internaţional de avertizare sau pictograma pentru materiale inflamabile în cazul produselor medicinale veterinare care conţin materiale inflamabile.
   Art. 63. - (1) În cazul produselor sub formă de fiole, pe ambalajul secundar se înscriu informaţiile menţionate la art. 62 alin. (1), iar pe ambalajul primar se înscriu obligatoriu următoarele informaţii:
   a) denumirea produsului medicinal veterinar,
   b) cantitatea de substanţe active,
   c) calea de administrare,
   d) numărul lotului/seriei de fabricaţie,
   e) data expirării,
   f) menţiunea: "numai pentru uz veterinar".
   (2) Pe ambalajele primare de mici dimensiuni care conţin o doză unică, altele decât fiolele, pe care nu este posibilă înscrierea informaţiilor menţionate la alin. (1), se înscriu datele menţionate la art. 62 alin. (1)-(3) numai pe ambalajul secundar.
   (3) Informaţiile menţionate la alin. (1) lit. c) şi f) trebuie înscrise pe ambalajul primar şi secundar al produselor medicinale veterinare în limbile ţărilor în care acestea sunt comercializate.
   Art. 64. - În lipsa ambalajului secundar, toate informaţiile ce trebuie menţionate pe acest ambalaj conform prevederilor art. 62 şi 63, trebuie menţionate pe ambalajul primar.
   Art. 65. - (1) Includerea în ambalajul tuturor produselor medicinale veterinare a prospectului este obligatorie, cu excepţia cazului în care toate informaţiile prevăzute la prezentul articol sunt direct inscripţionate pe ambalajul secundar sau primar. Prospectul trebuie să corespundă produsului medicinal veterinar pe care îl însoţeşte. Prospectul trebuie redactat în termeni uşor de înţeles pentru public, în limba română sau în limba statului membru al Uniunii Europene în care este comercializat produsul medicinal veterinar respectiv.
   (2) Aceste prevederi nu restricţionează posibilitatea ca prospectul să fie prezentat în mai multe limbi, cu condiţia ca în toate limbile folosite să apară aceleaşi informaţii.
   (3) Dacă produsele medicinale veterinare sunt destinate administrării numai de către un medic veterinar, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate acorda excepţii de la obligaţia prezenţei anumitor informaţii pe etichetă şi prospect şi de la obligaţia ca prospectul să fie redactat în limba română.
   (4) Prospectul trebuie să fie aprobat de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar şi trebuie să conţină cel puţin următoarele informaţii în ordinea indicată, conform art. 12-17 şi rezumatul caracteristicilor produsului supus spre aprobare:
   a) numele şi adresa deţinătorului autorizaţiei de comercializare, a fabricantului şi după caz, a reprezentantului deţinătorului autorizaţiei de comercializare;
   b) denumirea produsului medicinal veterinar, urmată de concentraţie şi de forma farmaceutică. Denumirea comună trebuie înscrisă în cazul în care produsul medicinal veterinar conţine numai o substanţă activă, iar denumirea acestuia este inventată. În cazul în care produsul medicinal veterinar este autorizat în conformitate cu procedura prevăzută la art. 36-46 sub diferite denumiri în statele membre ale Uniunii Europene implicate, trebuie prezentată o listă a denumirilor autorizate în fiecare stat membru al Uniunii Europene.
   c) indicaţiile terapeutice;
   d) contraindicaţiile şi reacţiile adverse, în măsura în care aceste informaţii sunt necesare pentru utilizarea produsului medicinal veterinar;
   e) speciile de animale la care se poate utiliza produsul medicinal veterinar, doza pentru fiecare specie, metoda, calea şi modul de administrare;
   f) perioada de aşteptare, chiar dacă aceasta este zero, în cazul produselor medicinale veterinare administrate animalelor de la care se obţin produse alimentare;
   g) precauţiile speciale pentru depozitare, dacă este cazul;
   h) informaţiile solicitate la art. 30 alin. (1), dacă este cazul;
   i) precauţiile speciale privind eliminarea produselor medicinale veterinare neutilizate sau a deşeurilor provenite din produsele medicinale veterinare, dacă este cazul;
   Art. 66. - Dacă prevederile prezentului titlu nu sunt respectate de către deţinătorul autorizaţiei de comercializare şi notificarea adresată acestuia de către Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar a rămas fără efect, acesta poate suspenda sau retrage autorizaţia de comercializare.
   Art. 67. - Prevederile prezentului titlu se aplică fără a afecta stabilirea preţurilor pentru produsele medicinale veterinare, drepturile de proprietate industrială şi reglementările autorităţii competente referitoare la distribuţia produselor medicinale veterinare.
   Art. 68. - (1) Produsele medicinale veterinare homeopate trebuie să fie etichetate în conformitate cu prevederile prezentului titlu şi identificate prin includerea pe etichetele acestora, într-o formă clar lizibilă, a menţiunii: "produs medicinal veterinar homeopat".
   (2) Fără a se aduce atingere prevederilor alin. (1) suplimentar faţă de menţiunea distinctă: "produs medicinal veterinar homeopat fără indicaţii terapeutice aprobate", eticheta şi după caz, prospectul produselor medicinale veterinare homeopate prevăzute la art. 21 alin. (1), trebuie să cuprindă în mod obligatoriu următoarele informaţii:
   a) denumirea ştiinţifică a stocului/stocurilor, urmată de gradul de diluţie, utilizând simbolurile din Farmacopeea utilizată conform art. 1 pct. 6. În cazul în care produsul medicinal veterinar homeopat este compus din mai multe stocuri, eticheta poate menţiona o denumire inventată, suplimentar faţă de denumirile ştiinţifice ale stocurilor,
   b) numele şi adresa deţinătorului autorizaţiei de comercializare şi al fabricantului, atunci când este cazul,
   c) metoda de administrare şi, după caz, calea de administrare,
   d) data expirării: luna şi anul,
   e) forma farmaceutică,
   f) conţinutul pe ambalaj,
   g) precauţiile speciale de depozitare, după caz,
   h) speciile ţintă,
   i) un avertisment special pentru produsul medicinal veterinar, dacă este cazul,
   j) numărul lotului/seriei de fabricaţie,
   k) numărul autorizaţiei de comercializare.

   TITLUL VI
  DEŢINEREA, DISTRIBUŢIA ŞI LIVRAREA PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE

   Art. 69. - (1) Distribuţia en-gros a produselor medicinale veterinare se face în baza unei autorizaţii de distribuţie eliberată de Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor - Direcţia de control şi coordonare a activităţii farmaceutice veterinare. Procedura de acordare a acestei autorizaţii nu trebuie să depăşească 90 zile de la data înregistrării unei cereri valabile. Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate acorda, la cerere, derogări cu privire la distribuţia en-gros, în cazul livrării de cantităţi mici de produse medicinale veterinare de la un vânzător cu amănuntul la altul.
   (2) Pentru a obţine autorizaţia de distribuţie, solicitantul trebuie să aibă personal calificat din punct de vedere tehnic, spaţii, instalaţii şi echipamente care să asigure depozitarea şi manipularea produselor medicinale veterinare, conform prevederilor legislaţiei în vigoare.
   (3) Deţinătorul autorizaţiei de distribuţie este obligat să ţină evidenţa intrărilor şi ieşirilor de produse medicinale veterinare şi să înregistreze următoarele informaţii:
   a) data operaţiunii efectuate,
   b) denumirea produsului medicinal veterinar, ţara de origine şi numele fabricantului,
   c) numărul lotului/seriei şi data expirării,
   d) cantitatea recepţionată sau livrată,
   e) numele şi adresa furnizorului şi a destinatarului.
   (4) Cel puţin o dată pe an trebuie efectuate activităţi de audit pentru compararea cantităţilor de produse medicinale veterinare achiziţionate şi livrate cu cantităţile aflate în stoc. Diferenţele trebuie înregistrate în rapoarte. Aceste rapoarte trebuie păstrate cel puţin trei ani şi puse la dispoziţia autorităţii competente, la cerere, pentru controale şi inspecţii.
   (5) Deţinătorul autorizaţiei de distribuţie trebuie să deţină un plan de urgenţă care să garanteze implementarea efectivă a operaţiunilor de rechemare dispuse de Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor sau efectuate în cooperare cu fabricanţii produselor medicinale veterinare în cauză sau cu deţinătorul autorizaţiei de comercializare.
   (6) Distribuitorii en-gros trebuie să furnizeze produse medicinale veterinare numai persoanelor autorizate să presteze activităţi de vânzare cu amănuntul sau persoanelor cărora le este permis prin lege să achiziţioneze produse medicinale veterinare de la comercianţii en-gros.
   (7) Orice distribuitor care nu este deţinătorul autorizaţiei de comercializare şi care face comerţ intracomunitar, trebuie să notifice intenţia sa deţinătorului autorizaţiei de comercializare şi autorităţii competente. În cazul produselor medicinale veterinare care nu sunt autorizate în conformitate cu prevederile Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE, notificarea autorităţii competente se realizează fără a aduce atingere procedurilor suplimentare prevăzute de legislaţia în vigoare.
   Art. 70. - (1) Distribuţia cu amănuntul a produselor medicinale veterinare se realizează numai de persoane autorizate să efectueze astfel de operaţiuni, în conformitate cu legislaţia în vigoare.
   (2) Persoana autorizată prevăzută la alin. (1) trebuie să păstreze evidenţa produselor medicinale veterinare care se eliberează numai pe bază de prescripţie medicală veterinară. Pentru fiecare operaţiune de intrare sau ieşire, trebuie înregistrate obligatoriu următoarele informaţii:
   a) data operaţiunii efectuate,
   b) denumirea produsului medicinal veterinar, ţara de origine şi numele fabricantului,
   c) numărul lotului/seriei şi data expirării,
   d) cantitatea recepţionată sau livrată,
   e) numele şi adresa furnizorului şi a destinatarului,
   f) numele şi adresa medicului veterinar care a prescris reţeta şi o copie a acesteia, atunci când este cazul.
   (3) Cel puţin o dată pe an trebuie efectuate activităţi de audit pentru compararea cantităţilor de produse medicinale veterinare achiziţionate şi livrate cu cantităţile aflate în stoc, diferenţele fiind înregistrate. Aceste înregistrări trebuie păstrate timp de cinci ani şi puse la dispoziţia autorităţii competente, la cerere, pentru controale şi inspecţii.
   (4) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate permite livrarea pe teritoriul României a produselor medicinale veterinare care se eliberează pe bază de prescripţie medicală veterinară şi care sunt destinate animalelor de la care se obţin alimente numai sub supravegherea unei persoane autorizate în acest scop, care oferă garanţii cu privire la calificare, ţinerea evidenţei şi raportarea în conformitate cu legislaţia naţională în vigoare. Această prevedere nu se aplică livrării de produse medicinale veterinare pentru tratamentul oral sau parenteral al infecţiilor bacteriene. Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie să notifice Comisiei Europene legislaţia naţională specifică.
   Art. 71. - (1) Fără a se aduce atingere prevederilor comunitare sau naţionale referitoare la livrarea produselor medicinale veterinare, care servesc protecţiei sănătăţii publice şi a animalelor, trebuie solicitată o prescripţie medicală veterinară pentru eliberarea:
   a) produselor medicinale veterinare a căror distribuţie sau utilizare este supusă restricţiilor oficiale, cum ar fi:
   (i) restricţiile impuse prin convenţiile Naţiunilor Unite cu privire la substanţele stupefiante şi psihotrope,
   (ii) restricţiile impuse de legislaţia comunitară cu privire la utilizarea produselor medicinale veterinare,
   b) produselor medicinale veterinare destinate animalelor de la care se obţin alimente;
   c) produselor medicinale veterinare pentru care medicul veterinar trebuie să ia precauţii speciale în scopul de a evita orice risc inutil faţă de:
   (i) speciile ţintă,
   (ii) persoana care administrează produsul medicinal veterinar,
   (iii) mediul înconjurător;
   d) produselor medicinale veterinare destinate tratamentelor sau proceselor patologice care necesită un diagnostic prealabil precis sau a căror utilizare poate provoca efecte care să împiedice sau să interfereze cu măsurile ulterioare de diagnostic sau de tratament;
   e) formulelor oficinale, în înţelesul art. 3 alin. (3) lit. b), destinate animalelor de la care se obţin alimente.
   (2) În cazul produselor medicinale veterinare care se eliberează numai pe bază de prescripţie medicală veterinară, cantitatea prescrisă şi eliberată trebuie limitată la cantitatea minimă necesară pentru tratamentul sau terapia în cauză.
   (3) Pentru produsele medicinale veterinare noi care au fost autorizate cu mai puţin de 5 ani în urmă, se eliberează numai pe baza de prescripţie medicală veterinară.
   Art. 72. - (1) Numai persoanele autorizate conform prevederilor legislaţiei naţionale în vigoare pot deţine sau utiliza produse medicinale veterinare sau substanţe care au proprietăţi anabolizante, antiinfecţioase, antiparazitare, antiinflamatoare, hormonale sau psihotrope.
   (2) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie să ţină o evidenţă a fabricanţilor şi comercianţilor cărora le este permis să deţină substanţe active care pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare ce au proprietăţile menţionate la alin. (1). Persoanele autorizate trebuie să ţină evidenţa tuturor tranzacţiilor cu substanţe ce pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare şi să păstreze aceste evidenţe o perioadă de cel puţin 3 ani şi să le pună la dispoziţia autorităţii competente pentru controale şi inspecţii,
   Art. 73. - (1) Proprietarii sau deţinătorii de animale de la care se obţin alimente trebuie să păstreze documentele referitoare la achiziţionarea, deţinerea şi utilizarea produselor medicinale veterinare la aceste animale, timp de 5 ani după administrare, inclusiv pentru animalele tăiate.
   (2) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate solicita păstrarea unei evidenţe care trebuie să cuprindă următoarele informaţii:
   a) data;
   b) denumirea produsului medicinal veterinar;
   c) cantitatea;
   d) numele şi adresa furnizorului produsului medicinal veterinar;
   e) identificarea animalelor tratate.
   Art. 74. - Prin derogare de la prevederile art. 9 şi fără a aduce atingere prevederilor art. 71, medicii veterinari din alt stat membru al Uniunii Europene care îşi desfăşoară activitatea în România, pot aduce şi administra la animale cantităţi mici de produse medicinale veterinare cu condiţia îndeplinirii următoarelor cerinţe:
   a) să nu depăşească doza zilnică;
   b) să nu fie autorizate în România în cazul produselor medicinale veterinare imunologice;
   c) autorizaţia de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 5, art. 7 şi art. 8, să fie emisă de autoritatea competentă a statului membru al Uniunii Europene în care este stabilit medicul veterinar;
   d) produsele medicinale veterinare sunt transportate de medicul veterinar în ambalajul original al fabricantului;
   e) produsele medicinale veterinare destinate administrării animalelor de la care se obţin alimente să aibă aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă în substanţe active ca şi produsele medicinale veterinare autorizate în România, în conformitate cu prevederile art. 5, art. 7 şi art. 8;
   f) medicul veterinar care prestează servicii în România, trebuie să cunoască buna practică veterinară aplicată în România şi să respecte perioada de aşteptare menţionată pe eticheta produsului medicinal veterinar în cauză, exceptând cazul în care trebuie respectată o perioadă de aşteptare mai lungă, conform regulilor de bună practică veterinară;
   g) medicul veterinar nu trebuie să prescrie sau să elibereze nici un produs medicinal veterinar proprietarului sau deţinătorului de animale tratate în România, cu excepţia cazului în care acest lucru este permis de legislaţia naţională. În acest caz, acesta poate elibera/administra produse medicinale veterinare numai pentru animalele aflate în îngrijirea sa şi numai în cantităţile minime necesare finalizării tratamentului animalelor în cauză;
   h) medicul veterinar trebuie să ţină evidenţa animalelor tratate, a diagnosticului, a produselor medicinale veterinare administrate, a dozei administrate, a duratei tratamentului şi a timpului de aşteptare. Aceste evidenţe se păstrează cel puţin 3 ani şi se pun la dispoziţia autorităţii competente, la cerere, pentru inspecţie;
   i) întreaga gamă şi cantitate de produse medicinale veterinare transportate de medicul veterinar nu trebuie să depăşească dozele zilnice, conform regulilor de bună practică veterinară.
   Art. 75. - (1) În absenţa legislaţiei comunitare specifice cu privire la utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice pentru eradicarea sau controlul bolilor animalelor, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor, în conformitate cu legislaţia naţională, poate interzice parţial sau pe întreg teritoriul său, fabricarea, importul, distribuţia, deţinerea şi/sau utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice, atunci când:
   a) administrarea produsului medicinal veterinar interferă cu implementarea "Programului acţiunilor de supraveghere, prevenire şi control al bolilor la animale, al celor transmisibile de la animale la om, protecţia animalelor şi protecţia mediului"
   b) administrarea produsului medicinal veterinar determină dificultăţi în certificarea absenţei contaminării animalelor vii, a alimentelor sau a altor produse obţinute de la animalele tratate;
   c) boala pentru care produsul medicinal veterinar este recomandat pentru a conferi imunitate, este în mare măsură absentă pe teritoriul în cauză.
   (2) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie să informeze Comisia Europeană despre toate situaţiile în care se aplică prevederile alin. (1).
   (3) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate invoca de asemenea, prevederile alin. (1), pentru a refuza autorizaţia de comercializare, în conformitate cu procedura descentralizată prevăzută la art. 36-46.

   TITLUL VII
  FARMACOVIGILENŢA

   Art. 76. - (1) Reacţiile adverse apărute la animale în urma administrării de produse medicinale veterinare trebuie raportate obligatoriu la Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor şi la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar.
   (2) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate impune cerinţe specifice pentru medicii veterinari şi alţi practicieni din domeniul sănătăţii animalelor, referitoare la raportarea reacţiilor adverse grave apărute la animal sau la om.
   Art. 77. - (1) Adoptarea deciziilor de reglementare adecvate şi armonizate privind produsele medicinale veterinare autorizate în Uniunea Europeană, ţinând cont de informaţiile obţinute privind reacţiile adverse apărute în urma administrării de produse medicinale veterinare în condiţii normale de utilizare, se face prin sistemul de farmacovigilenţă din cadrul Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor. Prin acest sistem se colectează informaţii utile pentru supravegherea produselor medicinale veterinare şi pentru evaluarea ştiinţifică a acestora, urmărind în special reacţiile adverse apărute la animale şi la om.
   (2) Aceste informaţii trebuie corelate cu datele disponibile privind vânzarea şi prescrierea produselor medicinale veterinare, trebuie înregistrate în baza de date menţionată la art. 57 alin. (1) lit. k) al doilea paragraf al Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE, trebuie puse la dispoziţia publicului şi comunicate celorlalte state membre ale Uniunii Europene şi Agenţiei Europene a Medicamentelor. Acest sistem trebuie să ţină cont de informaţiile disponibile referitoare la lipsa eficacităţii, utilizarea greşită, studiile cu privire la determinarea timpului de aşteptare şi posibilele probleme de mediu care apar în urma utilizării produsului şi care pot influenţa evaluarea beneficiilor şi riscurilor produsului.
   Art. 78. - Administrarea fondurilor destinate activităţilor legate de farmacovigilenţă, funcţionarea reţelelor de comunicaţie şi de supraveghere a pieţei se află sub controlul permanent al autorităţii competente, pentru a se garanta independenţa acestora.
   Art. 79. - (1) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să aibă permanent şi continuu la dispoziţia sa o persoană calificată corespunzător, responsabilă de activitatea de farmacovigilenţă.
   (2) Persoana calificată menţionată la alin. (1) trebuie să fie stabilită în România sau în alt stat membru al Uniunii Europene şi răspunde de:
   a) stabilirea şi menţinerea unui sistem prin care să se asigure că informaţiile despre reacţiile adverse suspectate care sunt raportate unităţii producătoare, inclusiv reprezentanţilor acesteia, sunt colectate şi corelate, pentru a fi accesibile în Uniunea Europeană;
   b) pregătirea rapoartelor menţionate la art. 80 în forma stabilită de Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor, conform ghidului menţionat la art. 82 alin. (1);
   c) furnizarea informaţiilor suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor produselor medicinale veterinare, inclusiv furnizarea de informaţii despre volumul vânzărilor sau al prescripţiilor produselor medicinale veterinare în cauză, la solicitarea autorităţii competente;
   d) furnizarea de informaţii referitoare la studiile de supraveghere după comercializare, către Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor.
   Art. 80. - (1) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să păstreze evidenţa tuturor reacţiilor adverse ce apar pe teritoriul României, în celelalte state membre ale Uniunii Europene sau într-o ţară terţă. În afara situaţiilor excepţionale, aceste reacţii trebuie comunicate electronic sub forma unui raport, în conformitate cu liniile directoare prevăzute la art. 82 alin. (1).
   (2) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să înregistreze toate reacţiile adverse grave apărute la animale şi reacţiile adverse la om şi trebuie să le raporteze autorităţii competente, în termen de maxim 15 zile de la primirea informaţiilor.
   (3) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să raporteze cu promptitudine toate reacţiile adverse grave apărute la animale, reacţiile adverse la om şi orice transmitere a unui agent infecţios suspectată a se produce prin intermediul unui produs medicinal veterinar pe teritoriul unei ţări terţe, în conformitate cu liniile directoare menţionate la art. 82 alin. (1), astfel încât acestea să fie disponibile Agenţiei Europene a Medicamentelor şi autorităţilor competente ale statelor membre în care produsul medicinal veterinar este autorizat, în termen de 15 zile de la primirea informaţiilor.
   (4) Prin derogare de la prevederile alin. (2)-(3), în cazul produselor medicinale veterinare care sunt reglementate de Norma sanitară veterinară şi pentru siguranţa alimentelor privind măsurile naţionale referitoare la punerea pe piaţă a produselor medicinale de înaltă tehnologie, în special cele derivate din biotehnologie, aprobată prin Ordinul preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 18/2005, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 131 din 11 februarie 2005 ce transpune în legislaţia naţională Directiva Consiliului 93/41/CEE, care au beneficiat de aplicarea procedurii de autorizare prevăzută la art. 36 şi 37 sau au făcut obiectul aplicării procedurilor prevăzute la art. 41-43, deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să raporteze toate reacţiile adverse grave suspectate apărute în România şi în celelalte state membre ale Uniunii Europene astfel încât să fie accesibile statului membru de referinţă. Statul membru de referinţă trebuie să analizeze şi să monitorizeze aceste reacţii adverse.
   (5) Cu excepţia cazului când au fost prevăzute alte cerinţe pentru eliberarea autorizaţiei de comercializare, raportările tuturor reacţiilor adverse trebuie transmise la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar sub forma unui raport de siguranţă, conform prevederilor art. 82 alin. (1). Raportul de siguranţă trebuie actualizat periodic, la cerere sau cel puţin o dată la 6 luni de la autorizare până la punerea pe piaţă a produsului medicinal veterinar. Rapoartele de siguranţă actualizate periodic trebuie transmise Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar la cererea acesteia sau cel puţin o dată la şase luni în timpul primilor doi ani de la punerea pe piaţă sau o dată pe an în următorii doi ani. În continuare, rapoartele se depun la intervale de trei ani, precum şi la cererea acesteia. Rapoartele de siguranţă actualizate periodic trebuie să includă o evaluare ştiinţifică a balanţei risc-beneficiu a produsului medicinal veterinar.
   (6) După acordarea unei autorizaţii de comercializare, deţinătorul acesteia poate solicita modificarea perioadelor prevăzute la alin. (5), în conformitate cu procedura stabilită de Regulamentul Comisiei 1084/2003/CE.
   (7) Deţinătorul unei autorizaţii de comercializare poate să facă publice informaţiile referitoare la farmacovigilenţă, privind produsul medicinal veterinar autorizat, numai după ce a notificat în prealabil Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor.
   (8) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să garanteze că astfel de informaţii sunt prezentate obiectiv, fără să inducă în eroare.
   (9) În cazul în care deţinătorul unei autorizaţii de comercializare nu respectă obligaţiile menţionate anterior, acesta este sancţionat conform legislaţiei naţionale în vigoare.
   Art. 81. - (1) Schimbul de informaţii referitoare la farmacovigilenţă, între Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor, Agenţia Europeană a Medicamentelor şi Comisia Europeană se realizează printr-o reţea informatică ce permite accesarea informaţiilor în acelaşi timp.
   (2) Prin utilizarea reţelei menţionate la alin. (1), Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor raportează reacţiile adverse grave apărute şi reacţiile adverse la om care apar pe teritoriul României, Agenţiei Europene a Medicamentelor şi celorlalte state membre ale Uniunii Europene, în maxim 15 zile calendaristice de la notificarea acestora, în conformitate cu ghidul menţionat la art. 82 alin. (1).
   (3) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor informează deţinătorul autorizaţiei de comercializare despre reacţiile adverse grave apărute la animale şi reacţiile adverse la om care au apărut pe teritoriul României, în maxim 15 zile calendaristice de la notificare acestora.
   Art. 82. - (1) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor precum şi părţile interesate trebuie să ţină cont de prevederile ghidurilor elaborate şi publicate de Comisia Europeană referitoare la colectarea, verificarea şi prezentarea rapoartelor referitoare la reacţiile adverse, cerinţele tehnice pentru schimbul electronic al informaţiilor privind farmacovigilenţa, în conformitate cu terminologia acceptată la nivel internaţional. Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să utilizeze terminologia medicală veterinară acceptată pe plan internaţional pentru transmiterea rapoartelor cu privire la reacţiile adverse.
   (2) Pentru interpretarea definiţiilor menţionate la art. 1 pct. 8-14 şi a principiilor definite în prezentul titlu, deţinătorul autorizaţiei de comercializare şi Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie să urmeze ghidurile de la alin. (1).
   Art. 83. - (1) Dacă, în urma evaluării datelor de farmacovigilenţă, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor consideră că o autorizaţie de comercializare trebuie să fie suspendată, retrasă sau modificată pentru a restrânge indicaţiile sau disponibilitatea, pentru a modifica posologia, pentru a adăuga o contraindicaţie sau pentru a adăuga o nouă măsură de precauţie, aceasta trebuie să informeze Agenţia Europeană a Medicamentelor, celelalte state membre ale Uniunii Europene şi deţinătorul autorizaţiei de comercializare.
   (2) Dacă sunt necesare acţiuni urgente pentru protecţia sănătăţii publice sau a sănătăţii animalelor, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate suspenda autorizaţia de comercializare a unui produs medicinal veterinar, cu condiţia ca Agenţia Europeană a Medicamentelor, Comisia Europeană şi celelalte state membre ale Uniunii Europene să fie informate cel târziu în următoarea zi lucrătoare.
   (3) Atunci când Agenţia Europeană a Medicamentelor este informată conform alin. (1) sau (2), aceasta transmite Comisiei Europene opinia sa. Pe baza acestei opinii, Comisia Europeană poate solicita tuturor statelor membre în care este comercializat produsul medicinal veterinar în cauză să ia imediat măsuri temporare. Măsurile finale trebuie să fie adoptate în conformitate cu procedura comunitară.

   TITLUL VIII
  SUPRAVEGHERE ŞI SANCŢIUNI

   Art. 84. - (1) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor verifică dacă sunt respectate cerinţele legate de produsele medicinale veterinare, prin controale, inspecţii repetate şi după caz, prin inspecţii neanunţate. După caz, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate solicita Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar sau unor laboratoare certificate/recunoscute de Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor în acest scop să efectueze testarea probelor de produse medicinale veterinare.
   (2) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor efectuează controale şi inspecţii neanunţate în spaţiile de producţie ale substanţelor active utilizate ca materii prime pentru produsele medicinale veterinare şi în unităţile deţinătorului autorizaţiei de comercializare, ori de cate ori consideră că există motive de suspiciune privind nerespectarea principiilor şi ghidurilor de bună practică de fabricaţie menţionate la art. 55. Astfel de controale şi inspecţii pot fi efectuate şi la solicitarea celorlalte state membre ale Uniunii Europene, Comisiei Europene sau Agenţiei Europene a Medicamentelor.
   (3) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate efectua controale şi inspecţii la producătorii de materii prime, la solicitarea acestora. Aceste controale şi inspecţii se efectuează de reprezentanţi autorizaţi ai Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor care sunt împuterniciţi să:
   a) inspecteze unităţile de fabricaţie sau de comercializare şi laboratoarele în care deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie efectuează testele de control, în conformitate cu prevederile art. 28;
   b) preleveze probe în scopul efectuării unor analize independente la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar sau la un laborator autorizat recunoscut de Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor sau la un laborator desemnat în acest scop de un stat membru al Uniunii Europene.
   c) examineze orice document referitor la obiectul inspecţiei, respectând prevederile naţionale în vigoare care stabilesc restricţii asupra acestor competenţe în ceea ce priveşte descrierea metodei de fabricaţie;
   d) inspecteze spaţiile, evidenţele şi documentele deţinătorilor autorizaţiei de comercializare sau ale oricăror firme care efectuează activităţile prevăzute la art. 79 şi 80 în numele deţinătorului autorizaţiei de comercializare.
   (4) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor verifică dacă procesele de producţie utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice sunt validate integral şi dacă este asigurată conformitatea fiecărui lot.
   (5) După fiecare inspecţie menţionată la alin. (1), reprezentanţii Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor întocmesc un raport în care se consemnează dacă fabricantul respectă principiile şi ghidurile de bună practică de fabricaţie stabilite la art. 55 sau, după caz, cerinţele stabilite la titlul VII. Producătorul sau deţinătorului autorizaţiei de comercializare la care s-a efectuat inspecţia este informat cu privire la conţinutul acestor rapoarte.
   (6) Fără a aduce atingere altor acorduri care au fost încheiate între Uniunea Europeană şi ţări terţe, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor, Comisia europeană sau Agenţia Europeană a Medicamentelor poate efectua controale şi inspecţii, conform prevederilor alin. (1)-(3), la producătorii stabiliţi în ţări terţe.
   (7) Dacă în urma inspecţiei se constată că producătorul respectă principiile şi ghidurile de bună practică de fabricaţie menţionate la art. 55, în termen de 90 de zile de la inspecţie, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor emite un certificat de bună practică de fabricaţie pentru procesul de fabricaţie/forma farmaceutică produsă de fabricantul respectiv. Dacă inspecţiile sunt efectuate ca parte a procedurii de certificare pentru monografiile din Farmacopeea Europeană, se întocmeşte un certificat de bună practică de fabricaţie/de conformitate.
   (8) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor eliberează certificatele de bună practică de fabricaţie pe care le înregistrează şi le comunică pentru a fi introduse în baza de date comunitară, administrată de Agenţia Europeană a Medicamentelor.
   (9) Dacă în urma inspecţiei menţionate la alin. (1) se constată că producătorul nu respectă principiile şi ghidurile de bună practică de fabricaţie menţionate la art. 55, concluziile inspecţiei se introduc în baza de date comunitară prevăzută la alin. (8).
   Art. 85. - (1) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare şi, atunci când este cazul, deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie trebuie să pună la dispoziţia Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar documentele referitoare la controlul materiilor prime utilizate, la controlul interfazic/controlul produselor intermediare şi la controlul produsului finit, în conformitate cu metodele stabilite în vederea obţinerii autorizaţiei de comercializare.
   (2) Pentru produsele medicinale veterinare imunologice, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate solicita deţinătorului autorizaţiei de comercializare copii ale rapoartelor de control semnate de persoana calificată, în conformitate cu art. 59.
   (3) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare a produselor medicinale veterinare imunologice trebuie să stocheze un număr suficient de probe din fiecare lot de produse medicinale veterinare, cel puţin până la data expirării şi să le furnizeze Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor, la solicitarea acesteia.
   Art. 86. - (1) În scopul protejării sănătăţii publice sau a sănătăţii animalelor, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate solicita deţinătorului autorizaţiei de comercializare a produselor medicinale veterinare imunologice, să trimită probe din loturi de produs vrac şi/sau din produsul medicinal veterinar imunologic pentru control la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar sau la un laborator certificat/recunoscut de Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor, înainte ca produsul să fie pus în circulaţie.
   (2) La solicitarea autorităţii competente, deţinătorul autorizaţiei de comercializare a produselor medicinale veterinare imunologice trebuie să furnizeze imediat probele menţionate la alin. (1), împreună cu rapoartele de control prevăzute la art. 85 alin. (2).
   (3) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor informează celelalte state membre ale Uniunii Europene în care este autorizat produsul medicinal veterinar imunologic, precum şi Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor, despre intenţia sa de a controla loturile de produs medicinal veterinar imunologic fabricate în alt stat membru al Uniunii Europene în care autoritatea competentă a acelui stat nu a examinat lotul respectiv şi nu l-a declarat a fi în conformitate cu specificaţiile aprobate. În acest caz, autorităţile competente ale celorlalte state membre ale Uniunii Europene în care este autorizat produsul medicinal veterinar nu aplică prevederile alin. (1).
   (4) După studierea rapoartelor de control menţionate la art. 85 alin. (2), laboratorul responsabil pentru control repetă, pentru probele de produse medicinale veterinare imunologice primite, toate testele efectuate de fabricant pentru produsul finit, în conformitate cu specificaţiile prezentate în dosarul de autorizare. Lista testelor ce trebuie repetate de laboratorul responsabil pentru control poate fi restrânsă numai cu acordul statelor membre implicate şi al Directoratului European pentru Calitatea Medicamentelor. Pentru produsele medicinale veterinare imunologice autorizate în baza Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE, lista de teste ce trebuie repetate de laboratorul de control poate fi redusă numai cu acordul Agenţiei Europene a Medicamentelor.
   (5) Statele membre ale Uniunii Europene implicate trebuie să recunoască rezultatele testelor menţionate la alin. (3) şi (4).
   (6) Cu excepţia cazului în care Comisia Europeană este informată că este necesară o perioadă mai lungă pentru efectuarea testelor, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie să finalizeze aceste teste în termen de 60 de zile de la primirea probelor şi să notifice celorlalte state membre ale Uniunii Europene implicate, Directoratului European pentru Calitatea Medicamentelor, deţinătorului autorizaţiei de comercializare şi după caz, fabricantului, rezultatele testelor efectuate. Dacă Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor constată că un lot de produs medicinal veterinar imunologic nu este conform cu raportul de control al producătorului sau cu specificaţiile prevăzute în autorizaţia de comercializare, aceasta informează celelalte state membre ale Uniunii Europene în care produsul medicinal veterinar imunologic este autorizat.
   Art. 87. - (1) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi a Medicamentelor de Uz Veterinar suspendă, retrage sau modifică autorizaţia de comercializare, atunci când:
   a) raportul risc-beneficiu nu este favorabil în condiţiile de utilizare autorizate, o atenţie deosebită fiind acordată beneficiilor pentru sănătatea şi bunăstarea animalelor, precum şi pentru sănătatea publică, în cazul produselor medicinale veterinare destinate animalelor de la care se obţin alimente;
   b) produsul medicinal veterinar nu are efect terapeutic la speciile de animale cărora le este destinat tratamentul;
   c) compoziţia calitativă şi cantitativă nu este conformă cu cea declarată;
   d) perioada de aşteptare indicată este insuficientă pentru ca alimentele obţinute de la animalele tratate să nu conţină reziduuri ce ar putea constitui un risc pentru sănătatea consumatorului;
   e) produsul medicinal veterinar este pus în vânzare pentru o utilizare interzisă de alte dispoziţii comunitare;
   f) informaţiile din dosarul de autorizare, în conformitate cu prevederile art. 12-17 şi art. 31, sunt incorecte;
   g) nu au fost efectuate testele de control menţionate la art. 85 alin. (1);
   (2) În cazul în care o reglementare comunitară este în curs de adoptare, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi a Medicamentelor de Uz Veterinar poate refuza autorizarea unui produs medicinal veterinar, atunci când o astfel de măsură este necesară pentru protecţia sănătăţii publice, şi a sănătăţii animalelor.
   (3) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi a Medicamentelor de Uz Veterinar poate suspenda, retrage sau modifica autorizaţiile de comercializare, atunci când:
   a) informaţiile din dosarul de autorizare prevăzute la art. 12-17 nu au fost modificate conform prevederilor art. 31 alin. (1) şi alin. (5); sau
   b) nu au fost comunicate autorităţii competente informaţiile menţionate la art. 31 alin. (3).
   Art. 88. - (1) Fără a se aduce atingere prevederilor art. 87, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor interzice distribuţia produsului medicinal veterinar şi retragerea acestuia de pe piaţă dacă se constată că:
   a) raportul risc-beneficiu nu este favorabil în condiţiile de utilizare autorizate, o atenţie deosebită fiind acordată beneficiilor pentru sănătatea şi bunăstarea animalelor, precum şi pentru siguranţa consumatorului, în cazul produselor medicinale veterinare destinate animalelor de la care se obţin alimente; sau
   b) produsul medicinal veterinar nu are efect terapeutic la speciile de animale cărora le este destinat tratamentul; sau
   c) compoziţia calitativă şi cantitativă nu este conformă cu cea declarată; sau
   d) perioada de aşteptare indicată este insuficientă pentru ca alimentele obţinute de la animalele tratate să nu conţină reziduuri ce ar putea constitui un risc pentru sănătatea consumatorului; sau
   e) nu au fost efectuate controalele menţionate la art. 85 alin. (1) sau nu au fost îndeplinite alte cerinţe ori obligaţii necesare acordării autorizaţiei de fabricaţie.
   (2) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate limita interdicţia referitoare la distribuţia şi retragerea de pe piaţă numai a loturile de produse contestate.
   Art. 89. - (1) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor suspendă sau retrage autorizaţia de fabricaţie pentru o categorie de produse sau pentru toate produsele dacă oricare din cerinţele stabilite la art. 48 nu mai este îndeplinită.
   (2) În plus faţă de măsurile prevăzute la art. 88, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor poate, dacă nu mai sunt respectate prevederile referitoare la fabricare sau la importurile din ţările terţe:
   a) suspenda fabricaţia sau importul de produse medicinale veterinare din ţări terţe
   b) suspenda ori retrage autorizaţia de fabricaţie pentru o categorie sau pentru toate produsele medicinale veterinare dacă nu mai sunt respectate prevederile referitoare la fabricarea sau importul din ţări terţe.
   (3) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor interzice publicitatea produselor medicinale veterinare care:
   a) sunt disponibile numai cu prescripţie veterinară, conform prevederilor art. 71; sau
   b) conţin substanţe psihotrope sau stupefiante, reglementate de Convenţiile Naţiunilor Unite din 1961 şi 1971.
   (4) Publicitatea produselor medicinale veterinare este permisă numai după avizarea conţinutului materialului publicitar de către Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar.
   Art. 90. - Prevederile prezentului titlu se aplică şi produselor medicinale veterinare homeopate.
   Art. 91. - Medicii veterinari şi alţi operatori din domeniu trebuie să raporteze autorităţii competente orice reacţie adversă a produselor medicinale veterinare.

   TITLUL IX
  DISPOZIŢII GENERALE

   Art. 92. - (1) Între Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor şi autorităţile competente din celelalte state membre ale Uniunii Europene trebuie să existe o comunicare reciprocă a informaţiilor referitoare la respectarea cerinţelor privind autorizaţiile menţionate la art. 47, pentru certificatele prevăzute la art. 84 alin. (7) sau pentru autorizaţiile de comercializare a produselor medicinale veterinare.
   (2) În urma unor solicitări justificate, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor comunică rapoartele menţionate la art. 84 alin. (5) autorităţii competente din alt stat membru al Uniunii Europene.
   (3) Concluziile obţinute conform art. 84 alin. (1), sunt valabile pe întreg teritoriul Uniunii Europene. Totuşi, în cazuri excepţionale, dacă Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor nu poate să accepte, din motive întemeiate, ce ţin de sănătatea publică sau a animalelor, concluziile rezultate dintr-o inspecţie efectuată conform art. 84 alin. (1), aceasta trebuie să informeze Comisia Europeană şi Agenţia Europeană a Medicamentelor. După consultări cu statele membre în cauză, Comisia poate solicita efectuarea unei noi inspecţii. Aceasta se poate realiza şi în colaborare cu alţi doi inspectori din statele membre ale Uniunii Europene care nu sunt părţi implicate.
   Art. 93. - (1) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor informează Agenţia Europeană a Medicamentelor cu privire la deciziile de acordare a autorizaţiei de comercializare, refuzare sau retragere a unei autorizaţii de comercializare, anularea unei decizii de refuzare sau de retragere a unei autorizaţii de comercializare, de interzicere a distribuţiei sau retragerii unui produs de pe piaţă, împreună cu motivele care au determinat astfel de decizii.
   (2) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare este obligat să notifice imediat la Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor şi la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar despre orice acţiune întreprinsă de acesta de a suspenda comercializarea produsului medicinal veterinar sau de a retrage produsul de pe piaţă, împreună cu motivele unei astfel de acţiuni, dacă aceasta are legătură cu eficacitatea produsului medicinal veterinar sau cu protecţia sănătăţii publice. Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor se asigură că aceste informaţii sunt transmise Agenţiei Europene a Medicamentelor.
   (3) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor verifică dacă informaţiile referitoare la măsurile luate în conformitate cu prevederile alin. (1) şi (2) şi care pot afecta sănătatea publică în ţările terţe sunt transmise organizaţiilor internaţionale competente şi Agenţiei Europene a Medicamentelor.
   Art. 94. - Toate informaţiile necesare pentru a garanta calitatea şi siguranţa produselor medicinale veterinare homeopate fabricate şi comercializate pe teritoriul Uniunii Europene, şi în special informaţiile menţionate la art. 92 şi 93, trebuie comunicate celorlalte state membre ale Uniunii Europene.
   Art. 95. - (1) La cererea producătorului, exportatorului de produse medicinale veterinare sau a autorităţilor dintr-o ţară terţă importatoare, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor certifică faptul că producătorul deţine o autorizaţie de fabricaţie prin eliberarea unui certificat de export al cărui model este prevăzut la anexa nr. 4. La eliberarea acestui certificat, Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie să se conformeze următoarelor condiţii:
   a) să ţină seama de recomandările Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii;
   b) pentru produsele medicinale veterinare destinate exportului care sunt deja autorizate în România, să furnizeze rezumatul caracteristicilor produsului aprobat conform art. 29;
   c) să verifice dacă producătorul are certificat pentru buna practică de fabricaţie.
   (2) Dacă producătorul nu deţine o autorizaţie de comercializare, acesta trebuie să furnizeze Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar o declaraţie în care să explice de ce nu dispune de această autorizaţie.
   Art. 96. - (1) Orice decizie luată de Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să cuprindă în detaliu motivele care au stat la baza acesteia.
   (2) Decizia se comunică părţii în cauză şi trebuie să cuprindă măsurile pe care trebuie să le ia, termenul limită pentru efectuarea acestor măsuri, informaţii cu privire la căile de atac de care poate uza şi termenele în care se poate recurge la aceste căi de atac, conform legislaţiei în vigoare.
   (3) Deciziile privind acordarea sau retragerea autorizaţiilor de comercializare sunt făcute publice.
   Art. 97. - Alimentele destinate consumului uman nu trebuie să provină de la animale pe care au fost testate produse medicinale veterinare, cu excepţia cazului în care Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor a stabilit o perioadă de aşteptare corespunzătoare. Perioada de aşteptare trebuie:
   a) să fie cel puţin cea prevăzută la art. 11 alin. (2), incluzând, după caz, un factor de siguranţă care ţine cont de natura substanţei testate;
   b) să garanteze că limitele maxime de reziduuri stabilite de Uniunea Europeană în conformitate cu prevederile Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE nu sunt depăşite în alimente.
   Art. 98. - Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor verifică dacă există sisteme de colectare adecvate pentru produse medicinale veterinare neutilizate sau expirate.
   Art. 99. - Autorizarea produselor medicinale veterinare nu se supune reglementărilor privind procedura aprobării tacite.
   Art. 100. - Controlul respectării legislaţiei în vigoare privind produsele medicinale veterinare şi alte produse de uz veterinar, regulilor de bună practică de fabricaţie, regulilor de bună practică de laborator, regulilor de bună practică farmaceutică şi a regulilor de bună practică de distribuţie în domeniul produselor medicinale veterinare, se realizează de către Direcţia de control şi coordonare a activităţii farmaceutice veterinare din cadrul Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor.
   Art. 101. - Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor informează Comisia Europeană cu privire la actele normative emise şi prevederile administrative necesare pentru implementarea prezentei norme sanitare veterinare.

   ANEXA Nr. 1
la norma sanitară veterinară

    NORME ŞI PROTOCOALE ANALITICE, DE SIGURANŢĂ, PRECLINICE ŞI CLINICE
PENTRU TESTELE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE

    PREVEDERI GENERALE
   1. Informaţiile şi documentele care însoţesc cererea pentru autorizaţia de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 şi 13 alin. (1), trebuie să fie prezentate în conformitate cu cerinţele stabilite de prezenta anexă, luându-se în considerare şi ghidul cuprins în Nota pentru solicitanţii de autorizaţii de comercializare pentru produse medicinale veterinare în statele membre ale Uniunii Europene, publicată de Comisia Europeană în Normele de reglementare a produselor medicinale din Uniunea Europeană, volumul V: Produsele medicinale veterinare.
   2. La întocmirea dosarului pentru cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare, solicitanţii trebuie să ţină seama de prevederile ghidurilor comunitare privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare, publicate de Comisia Europeană în Normele de reglementare a produselor medicinale din Uniunea Europeană.
   3. În cerere trebuie incluse toate informaţiile pentru evaluarea produsului medicinal veterinar în cauză, indiferent dacă sunt favorabile sau nefavorabile produsului. Trebuie menţionate toate detaliile relevante despre orice test sau studiu incomplet sau abandonat referitor la produsul medicinal veterinar. De asemenea, după obţinerea autorizaţiei de comercializare, toate informaţiile pentru evaluarea raportului risc - beneficiu care nu au fost cuprinse în cererea iniţială trebuie transmise imediat autorităţii competente.
   4. Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor ia măsurile necesare pentru ca toate experimentele pe animale să fie efectuate în conformitate cu prevederile Ordonanţei Guvernului nr. 37/2002 pentru protecţia animalelor utilizate în scopuri ştiinţifice sau în alte scopuri experimentale, cu modificările şi completările ulterioare, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 95 din 2 februarie 2002, ce transpune în legislaţia naţională Directiva Consiliului 86/609/CEE.
   5. Prevederile Titlului I al prezentei anexe se aplică produselor medicinale veterinare, cu excepţia produselor medicinale veterinare imunologice.
   6. Prevederile Titlului II al prezentei anexe se aplică produselor medicinale veterinare imunologice.

   TITLUL I
  Cerinţe pentru produsele medicinale veterinare altele decât
produsele medicinale veterinare imunologice

   PARTEA I
  Cuprinsul dosarului

   A. DATE ADMINISTRATIVE
   1. Produsul medicinal veterinar
    Produsul medicinal veterinar care face obiectul cererii trebuie identificat prin precizarea următoarelor informaţii:
   a) denumirea acestuia
   b) denumirea substanţelor active,
   c) concentraţia
   d) forma farmaceutică,
   e) metoda şi calea de administrare
    De asemenea se va prezenta obligatoriu şi o descriere a formei comerciale de prezentare a produsului.
   2. Numele şi adresa solicitantului
    Trebuie indicate numele şi adresa solicitantului, numele şi adresa producătorilor şi ale unităţilor implicate în diferitele etape de fabricaţie, inclusiv a producătorului produsului finit şi a producătorului substanţelor active şi, dacă este cazul, denumirea şi adresa importatorului.
   3. Solicitantul trebuie să specifice numărul şi titlurile volumelor documentaţiei prezentate în sprijinul cererii şi, dacă este cazul, probele prezentate.
   4. La datele administrative trebuie anexate:
   a) un document care să ateste faptul că producătorul este autorizat să fabrice produsele medicinale veterinare în cauză, conform prevederilor art. 47,
   b) o listă a ţărilor în care a fost acordată autorizaţia,
   c) copii ale rezumatelor caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art. 18, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene,
   d) o listă a ţărilor în care a fost depusă cererea pentru autorizare.
   B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
   1. Solicitantul trebuie să depună un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art. 18.
   2. De asemenea, solicitantul trebuie să furnizează una sau mai multe mostre sau eşantioane ale prezentării comerciale a produsului medicinal veterinar, împreună cu un prospect, dacă este cazul.
   C. RAPOARTELE EXPERŢILOR
   1. În conformitate cu prevederile art. 19 alin. (2) şi (3), trebuie furnizate rapoarte ale expertului privind documentaţia analitică, documentaţia farmaco-toxicologică, documentaţia referitoare la reziduuri şi documentaţia clinică.
   2. Fiecare raport al expertului trebuie să conţină o evaluare critică a diferitelor teste şi/sau experimente ce au fost efectuate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare şi să prezinte toate datele pentru evaluare. Expertul trebuie să menţioneze dacă au fost furnizate suficiente garanţii în ceea ce priveşte calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului în cauză, nefiind suficient doar un rezumat faptic.
   3. Toate datele importante trebuie incluse într-o anexă la raportul expertului, redactată, ori de câte ori este posibil, sub formă de grafice sau tabele. Raportul expertului şi rezumatele trebuie să conţină referinţe precise cu privire la informaţiile conţinute în documentaţia principală.
   4. Expertul trebuie să fie o persoană calificată şi cu experienţă corespunzătoare în domeniu. Expertul trebuie să semneze, să dateze raportul şi să anexeze la acesta o scurtă descriere a studiilor, formării şi experienţei sale profesionale. Expertul trebuie să declare relaţiile profesionale cu solicitantul.

   PARTEA a II-a
  Teste analitice: fizico-chimice, biologice sau microbiologice
ale produselor medicinale veterinare altele decât produsele
medicinale veterinare imunologice

   1. Toate metodele de testare trebuie să corespundă stadiului progreselor ştiinţifice la momentul respectiv şi trebuie să fie validate. Trebuie să fie prezentate/comunicate rezultatele studiilor de validare.
   2. Toate metodele de testare trebuie să fie descrise într-un mod detaliat, precis, astfel încât să fie posibilă reproducerea acestora în cadrul testelor de control efectuate la solicitarea Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar. Trebuie prezentat detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza şi, dacă este posibil, descrierea trebuie însoţită de o schemă. Formula reactivilor de laborator trebuie să fie însoţită, dacă este necesar, de metoda de preparare. În cazul metodelor de testare incluse în Farmacopeea Europeană, Farmacopeea Română sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, această descriere poate fi înlocuită de o referinţă detaliată la Farmacopeea în cauză.
   A. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ A PRODUSULUI MEDICINAL VETERINAR
    Documentele care însoţesc cererile pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare, conform prevederilor art. 12 alin. (5) lit. c),trebuie să cuprindă următoarele informaţii:
   1. Compoziţia calitativă
    "Compoziţia calitativă" a produsului medicinal veterinar trebuie să cuprindă numele/descrierea:
   a) substanţei/substanţelor active;
   b) constituentului/constituenţilor excipientului, indiferent de natura acestora sau de cantitatea utilizată, inclusiv coloranţi, conservanţi, adjuvanţi, stabilizatori, agenţi de creştere a vâscozităţii, emulsifianţi, substanţe aromate şi aromatizant etc.
   c) constituenţilor învelişului exterior al produsului medicinal veterinar - capsule, capsule gelatinoase etc., destinaţi a fi ingeraţi sau cu alt mod de administrare la animale.
    La aceste date se adaugă orice alte date referitoare la recipient şi, după caz, la modul de închidere a acestuia, împreună cu detalii ale dispozitivelor cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează produsul medicinal veterinar şi care se livrează împreună cu acesta.
   2. Terminologie uzuală
    Fără a se aduce atingere prevederilor art. 12 alin. (5) lit. c), "terminologia uzuală" ce urmează a fi utilizată la descrierea constituenţilor produselor medicinale veterinare trebuie să cuprindă:
   a) titlul principal al monografiei în cauză, cu referire la Farmacopeea respectivă, pentru substanţele menţionate în Farmacopeea Europeană sau în lipsa acesteia, în Farmacopeea Română sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene;
   b) denumirea internaţională comună recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS), ce poate fi însoţită de o altă denumire comună sau, în lipsa acesteia, denumirea ştiinţifică exactă, pentru alte substanţe decât cele de la lit. a). Substanţele care nu au o altă denumire internaţională comună sau o denumire ştiinţifică exactă, se pot descrie prin indicarea modului de preparare a acestora şi a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaugă, după caz, orice alte detalii utile,
   c) identificarea prin codul "E" stabilit de către Directiva Consiliului 78/25/CEE transpusă în legislaţia naţională prin Norma sanitară veterinară privind coloranţii care pot fi adăugaţi pentru colorarea produselor medicinale veterinare, aprobată prin Ordinul ministrul agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului 728/2003, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 16 octombrie 2003, pentru coloranţi,
   3. Compoziţia cantitativă
   3.1. Pentru a descrie "compoziţia cantitativă" a substanţelor active din produsele medicinale veterinare, trebuie, în funcţie de forma farmaceutică în cauză, să se precizeze, pentru fiecare substanţă activă, masa sau numărul de unităţi de activitate biologică, fie pe doză standard, fie pe unitate de masă sau volum. Pentru substanţele care nu pot fi definite chimic se pot utiliza unităţile de activitate biologică. Atunci când o Unitate Internaţională de activitate biologică a fost definită de Organizaţia Mondială a Sănătăţii, se utilizează aceasta. Dacă nu există o Unitate Internaţională definită, unităţile de activitate biologică se exprimă într-un mod care să ofere informaţii clare privind activitatea substanţelor. Ori de câte ori este posibil, activitatea biologică se indică pe unităţi de masă sau volum. La informaţiile menţionate se adaugă:
   a) pentru preparatele injectabile, masa sau unităţile de activitate biologică pentru fiecare substanţă activă din fiecare recipient, luând în considerare volumul utilizabil al produsului, după reconstituire, unde este cazul;
   b) pentru produsele medicinale veterinare ce urmează a fi administrate sub formă de picături, masa sau unităţile de activitate biologică pentru fiecare substanţă activă conţinută în numărul de picături ce corespund unei cantităţi de 1 ml sau 1 g de preparat;
   c) pentru siropurile, emulsiile, preparatele sub formă de granule şi alte forme farmaceutice ce urmează să fie administrate în cantităţi măsurate, masa sau unităţile de activitate biologică pentru fiecare substanţă activă din cantitatea măsurată.
   3.2. Substanţele active prezente sub formă de compuşi sau derivaţi trebuie descrise, din punct de vedere cantitativ, prin masa totală a acestora şi dacă este necesar, prin masa entităţii sau entităţilor active ale moleculei.
   3.3. Pentru produsele medicinale veterinare care conţin o substanţă activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri de autorizare de comercializare în România, compoziţia cantitativă a unei substanţe active care este o sare sau un hidrat se exprimă întotdeauna prin masa entităţii sau entităţilor active din moleculă. Compoziţia cantitativă a tuturor produselor medicinale veterinare autorizate ulterior în România se stabileşte în acelaşi mod pentru aceeaşi substanţă activă.
   4. Dezvoltarea produselor farmaceutice
    Trebuie să fie furnizate explicaţii referitoare la compoziţia, constituenţii şi recipientul care au fost alese, precum şi pentru funcţia preconizată a excipienţilor din produsul finit. Explicaţia respectivă trebuie susţinută cu date ştiinţifice referitoare la dezvoltarea produselor farmaceutice. De asemenea, trebuie indicată supradozarea la fabricaţie şi justificarea acesteia.
   B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE
    Descrierea metodei de fabricaţie care se anexează la cererea pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. d), se redactează astfel încât să ofere o imagine corespunzătoare cu privire la natura operaţiunilor realizate. În acest sens, descrierea trebuie să includă obligatoriu:
   a) menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, astfel încât să se poată evalua dacă procesele utilizate la producerea formei farmaceutice ar fi putut să determine o deteriorare a constituenţilor;
   b) detaliile referitoare la măsurile de precauţie luate pentru asigurarea omogenităţii produsului finit, în cazul unui proces de fabricaţie continuu;
   c) formula reală de fabricaţie, cu indicarea cantitativă a tuturor substanţelor utilizate, cantităţile de excipienţi putând fi exprimate prin valori aproximative, în măsura în care forma farmaceutică necesită acest lucru. Trebuie menţionată orice substanţă care ar putea să dispară în timpul fabricaţiei. Trebuie să se indice şi se justifice orice supradozare;
   d) etapele de fabricaţie pentru care se efectuează prelevarea de probe pentru testele de control pe flux pentru asigurarea calităţii produsului finit;
   e) studiile experimentale care validează procesul de fabricaţie, atunci când este utilizată o metodă de fabricaţie nestandardizată sau când acest lucru este esenţial pentru produsul respectiv;
   f) detalii ale proceselor de sterilizare şi/sau ale procedurilor aseptice utilizate, pentru produsele sterile.
   C. CONTROLUL MATERIILOR PRIME
   1. În sensul prezentului alineat, "materiile prime" reprezintă toţi constituenţii produsului medicinal veterinar şi, după caz, ai învelişului exterior al produsului, conform Secţiunii A, Punctul 1, lit. c).
   2. În cazul unei substanţe active care nu este descrisă în Farmacopeea Europeană, în Farmacopeea Română sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene sau în cazul unei substanţe active descrisă în Farmacopeea Europeană, în Farmacopeea Română sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, atunci când aceasta este preparată printr-o metodă care poate produce impurităţi ce nu sunt menţionate în monografia din Farmacopee şi pentru care monografia nu permite un control adecvat al calităţii şi care este fabricată de o altă persoană decât solicitantul, acesta din urmă poate dispune ca producătorul substanţei active să furnizeze direct Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar descrierea detaliată a metodei de fabricaţie, a controlului calităţii în timpul fabricaţiei şi a validării procedurilor. În acest caz, producătorul trebuie să furnizeze solicitantului toate datele care îi pot fi necesare acestuia din urmă pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal veterinar. Producătorul trebui să confirme în scris solicitantului că va asigura omogenitatea fiecărui lot şi că nu va modifica procesul de fabricaţie sau specificaţiile fără să îl informeze. Documentele şi informaţiile care susţin cererea pentru o astfel de modificare trebuie să fie furnizate Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar. Datele şi documentele care însoţesc cererea pentru autorizaţia de comercializare, conform prevederilor art. 12 alin. (5) lit. i) şi lit. j) şi art. 13 alin. (1), trebuie să conţină rezultatele testelor, inclusiv analize ale lotului, în special pentru substanţele active, privind controlul calităţii tuturor constituenţilor utilizaţi. Prezentarea acestora se face conform dispoziţiilor prezentate în continuare.
   2.1. Materii prime specificate în Farmacopei
   a) Monografiile din Farmacopeea Europeană trebuie să fie aplicabile tuturor substanţelor care sunt prevăzute în aceasta.
   b) În ceea ce priveşte alte substanţe, care nu sunt în Farmacopeea Europeană, în Farmacopeea Română sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate solicita respectarea Farmacopeei naţionale cu privire la produsele fabricate pe teritoriul României.
   c) Constituenţii care îndeplinesc cerinţele din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene se consideră a fi în conformitate cu prevederilor art. 12 alin. (5) lit. i). În acest caz, descrierea metodelor analitice se poate înlocui cu o trimitere detaliată la Farmacopeea în cauză.
   d) Totuşi, atunci când o materie primă din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene a fost preparată printr-o metodă ce poate produce impurităţi care nu sunt controlate în monografia din Farmacopeea respectivă, trebuie să se declare impurităţile respective şi limitele maxime admise ale acestora şi trebuie să se descrie o metodă corespunzătoare de testare.
   e) În toate cazurile, coloranţii trebuie să îndeplinească cerinţele normei sanitare veterinare aprobate prin Ordinul ministrului agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003 ce transpune în legislaţia naţională Directiva Consiliului 78/25/CEE.
   f) Testele de rutină realizate pentru fiecare lot de materii prime trebuie să fie cele specificate în cererea pentru autorizaţia de comercializare. Dacă sunt utilizate alte teste decât cele menţionate în Farmacopee, trebuie să fie furnizată dovada că materiile prime îndeplinesc cerinţele de calitate din Farmacopeea respectivă.
   g) În cazurile în care o specificaţie conţinută într-o monografie din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene este considerată insuficientă pentru asigurarea calităţii substanţei, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate solicita deţinătorului autorizaţiei de comercializare specificaţii suplimentare.
   h) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie să informeze autorităţile responsabile pentru Farmacopeea în cauză. Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să prezinte autorităţilor responsabile de Farmacopee detalii privind presupusa insuficienţă şi specificaţiile suplimentare aplicate.
   i) În cazurile în care o materie primă nu este descrisă nici în Farmacopeea Europeană, nici în Farmacopeea Română şi nici în Farmacopeea altui stat membru poate fi acceptată respectarea monografiei Farmacopeei unei ţări terţe. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie să trimită o copie a monografiei însoţită, dacă este necesar, de validarea metodelor de testare cuprinse în monografie, precum şi de o traducere a acesteia, atunci când este cazul.
   2.2. Materii prime care nu sunt specificate în Farmacopei
    Constituenţii care nu sunt specificaţi în nicio Farmacopee se descriu sub forma unei monografii care trebuie să conţină următoarele rubrici:
   a) denumirea substanţei, care îndeplineşte cerinţele prevăzute la titlul I pct. 2 al secţiunii A din partea a II-a, la care se adaugă orice sinonime comerciale sau ştiinţifice;
   b) definiţia substanţei, stabilită într-o formă similară celei utilizate în Farmacopeea Europeană, însoţită de documente explicative necesare, în special cele referitoare la structura moleculară, atunci când este cazul. Aceasta este însoţită de descrierea metodei de sinteză. Atunci când substanţele pot fi descrise numai prin metoda de fabricaţie a acestora, descrierea trebuie să fie suficient de detaliată pentru a caracteriza o substanţă cu compoziţie şi efecte constante;
   c) metodele de identificare descrise prin procedurile tehnice complete utilizate pentru producerea substanţei, precum şi prin metodele de testare folosite în mod obişnuit;
   d) testele pentru determinarea purităţii descrise în funcţie de totalitatea impurităţilor previzibile, în special cele care pot avea un efect nociv, şi dacă este necesar, cele care, având în vedere combinaţia de substanţe la care se referă cererea, ar putea să influenţeze stabilitatea produsului medicinal veterinar sau să denatureze rezultatele testelor analitice;
   e) o distincţie între situaţia în care efectele farmacologice multiple necesită controlul chimic, fizic sau biologic al constituenţilor principali şi situaţia în care substanţele conţin una sau mai multe grupe de principii cu activitate similară, pentru care poate fi acceptată o metodă generală de testare, în cazul substanţelor complexe de origine vegetală sau animală,
   f) descrierea măsurilor luate pentru prevenirea contaminării acestora cu posibili agenţi patogeni, în cazul utilizării materiilor de origine animală,
   g) toate măsurile preventive care sunt necesare în timpul depozitării materiei prime şi, dacă este necesar, termenul maxim de depozitare dinaintea repetării testului.
   2.3. Caracteristici fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea
    Ca parte a descrierii generale a substanţelor active trebuie prezentate următoarele informaţii referitoare la substanţele active, fie că sunt sau nu menţionate în Farmacopei, dacă biodisponibilitatea produsului medicinal depinde de acestea:
   a) forma cristalină şi coeficienţii de solubilitate;
   b) dimensiunea particulelor după pulverizare, dacă este cazul;
   c) starea de solvatare;
   d) coeficient de separare ulei/apă(1)
    ___________
    (1) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar, poate solicita, de asemenea, valori ale pK/pH, în cazul în care consideră că aceste informaţii sunt esenţiale.

    Prevederile de la lit. a) - c) nu se aplică substanţelor utilizate numai în soluţie.
   3. Dacă în procesul de fabricaţie a produselor medicinale veterinare sunt folosite materii prime, cum ar fi microorganisme, ţesuturi de origine animală sau vegetală, celule sau fluide (inclusiv sânge) de origine umană sau animală sau structuri celulare biotehnologice, trebuie întocmită o documentaţie privind originea şi trasabilitatea acestora. Descrierea materiei prime trebuie să includă strategia de fabricaţie, metodele de purificare/inactivare cu validarea acestora şi toate metodele de control pe flux de fabricaţie, destinate asigurării calităţii, siguranţei şi omogenităţii fiecărui lot de produs finit.
   3.1. Atunci când sunt utilizate bănci de celule, trebuie precizat dacă particularităţile celulelor rămân neschimbate la nivelul utilizat pentru producţie şi ulterior.
   3.2. Materialele de însămânţare, băncile de celule, rezervele de ser şi alte materii de origine biologică şi, ori de câte ori este posibil, materiile prime din care sunt derivate, trebuie testate pentru determinarea agenţilor externi. Dacă prezenţa agenţilor externi, potenţial patogeni, este inevitabilă, materialul se utilizează numai dacă prelucrarea ulterioară asigură eliminarea şi/sau inactivarea acestora, iar aceasta este validată.
   D. MĂSURI SPECIFICE PRIVIND PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ANIMALE
    Solicitantul trebuie să demonstreze că produsul medicinal veterinar este fabricat conform Notei de îndrumare privind minimalizarea riscului transmiterii agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin intermediul produselor medicinale veterinare, publicată de Comisia Europeană în Volumul 7 al publicaţiei Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeană precum şi actualizările acesteia.
   E. TESTE DE CONTROL EFECTUATE ÎN ETAPE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICAŢIE
   1. Documentele care însoţesc cererea pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. i) şi j) şi ale art. 13 alin. (1), trebuie să includă date referitoare la testele pentru controlul produsului care se pot realiza într-o etapă intermediară a procesului de fabricaţie, în vederea asigurării uniformităţii caracteristicilor tehnice şi a procesului de producţie.
   2. Aceste teste sunt esenţiale pentru verificarea conformităţii produsului medicinal veterinar cu formula în cazul în care, în mod excepţional, un solicitant propune o metodă analitică pentru testarea produsului finit care nu include determinarea tuturor substanţelor active sau a tuturor constituenţilor excipienţilor cărora li se aplică aceleaşi cerinţe ca şi substanţelor active.
   3. Aceleaşi cerinţe se aplică în situaţia în care controlul calităţii produsului finit depinde de testele de control pe flux, în special dacă substanţa este definită în principal prin metoda de fabricaţie a acesteia.
   F. TESTE PENTRU PRODUSUL FINIT
   1. Pentru controlul produsului finit, un lot de produs finit conţine toate unităţile unei forme farmaceutice care s-au obţinut din aceeaşi cantitate iniţială de materie primă şi care au suferit aceeaşi serie de operaţii în procesul de fabricaţie şi/sau sterilizare sau, în cazul unui proces de producţie continuu, toate unităţile fabricate într-o perioadă de timp dată. În cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare trebuie specificate toate testele care se realizează, în mod obişnuit, pentru fiecare lot de produs finit, frecvenţa testelor care nu se efectuează în mod obişnuit şi trebuie să fie indicate valorile limită de aprobare a acestora. Documentele care însoţesc cererea pentru autorizaţia de comercializare, în conformitate cu art. 12 alin. (5) lit. i) şi j) şi cu art. 13 alin. (1), trebuie să cuprindă date referitoare la testele de control pentru produsul finit în momentul aprobării. Prezentarea acestora se face în conformitate cu următoarele cerinţe:
   a) se aplică dispoziţiile cuprinse în monografiile generale din Farmacopeea Europeană, Farmacopeea Română sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, pentru toate produsele definite în acestea.
   b) dacă se utilizează alte proceduri de testare şi valori limită decât cele menţionate în monografiile generale din Farmacopeea Europeană, Farmacopeea Română sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, se prezintă dovada că produsul finit ar putea, dacă este testat conform acestor monografii, să îndeplinească cerinţele de calitate din aceste farmacopei pentru forma farmaceutică în cauză.
   1.1. Caracteristicile generale ale produsului finit
    Printre testările produsului finit se includ întotdeauna câteva teste pentru controlul caracteristicilor generale ale unui produs. Ori de câte ori este cazul, aceste teste se raportează la controlul maselor medii şi a abaterilor maxime, la testele mecanice, fizice sau microbiologice, la caracteristicile organoleptice şi fizice, precum: densitate, pH, indice de refracţie etc. Pentru fiecare din aceste caracteristici şi pentru fiecare caz special, solicitantul trebuie să precizeze standardele şi limitele de toleranţă. Trebuie descrise cu precizie condiţiile de testare, atunci când este cazul, împreună cu echipamentul/aparatura utilizate şi standardele, ori de câte ori acestea nu sunt precizate în Farmacopeea Europeană, Farmacopeea Română sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene. În acelaşi mod se procedează în cazurile în care nu este posibilă aplicarea metodelor prevăzute în aceste farmacopei. În plus, pentru formele farmaceutice solide care se administrează oral trebuie să se facă studii in vitro pentru determinarea vitezei de eliberare şi de dizolvare a substanţei sau a substanţelor active. Aceste studii trebuie realizate şi atunci când se utilizează alte moduri de administrare, dacă Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor consideră acest lucru necesar.
   1.2. Identificarea şi determinarea substanţei/substanţelor active
    Identificarea şi determinarea substanţei/substanţelor active trebuie să se efectueze fie pe o probă reprezentativă din lotul de producţie, fie pe un număr de unităţi de dozare analizate individual. Cu excepţia cazului în care există o justificare corespunzătoare, abaterea maximă acceptabilă pentru conţinutul de substanţă activă din produsul finit poate fi de maximum ±5% în momentul fabricaţiei. Pe baza testelor de stabilitate, producătorul trebuie să propună şi să justifice valorile limită ale toleranţei maxime acceptabile pentru conţinutul de substanţă activă din produsul finit, până la expirarea termenului de valabilitate propus. În cazuri excepţionale de amestecuri deosebit de complexe, atunci când determinarea substanţelor active necesită o investigaţie complexă, dificil de realizat pentru fiecare lot de producţie, se poate omite determinarea uneia sau a mai multor substanţe active în produsul finit, cu condiţia ca aceste determinări să se realizeze în etapele intermediare ale procesului de producţie. Această derogare nu poate fi extinsă pentru caracterizarea substanţelor în cauză. La această tehnică simplificată trebuie adăugată o metodă de evaluare cantitativă, care, după introducerea pe piaţă a produsului medicinal veterinar, să permită Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar verificarea conformităţii produsului medicinal veterinar cu specificaţiile menţionate în dosarul de autorizare. Testarea biologică in vivo sau in vitro este obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot oferi informaţii specifice privind calitatea produsului. Această determinare trebuie să includă, pe cât posibil, materiale de referinţă şi analize statistice care să permită calcularea limitelor de siguranţă. Dacă aceste teste nu pot fi efectuate pentru produsul finit, acestea se pot realiza într-o etapă intermediară, cât mai târziu posibil în procesul de fabricaţie. În cazul în care datele prezentate la lit. B indică utilizarea unei supradoze semnificative de substanţe active utilizate la fabricarea unui produs medicinal veterinar, descrierea testelor de control pentru produsul finit trebuie să includă, unde este cazul, analiza chimică, studiul toxicofarmacologic pentru determinarea modificărilor suferite de substanţă şi, după caz, caracterizarea şi/sau analiza produselor de degradare.
   1.3. Identificarea şi determinarea constituenţilor excipienţilor
    În măsura în care este necesar, trebuie realizate teste de identificare a constituenţilor excipienţilor. Metoda de testare propusă pentru identificarea coloranţilor trebuie să permită o verificare cu privire la existenţa acestor substanţe în lista anexată la norma sanitară veterinară aprobată prin Ordinul ministrului agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003 ce transpune în legislaţia naţională Directiva Consiliului 78/25/CEE. O determinare a limitei superioare şi inferioare este obligatorie pentru agenţii de conservare, alături de o determinare a limitei superioare pentru orice alt constituent al excipientului care ar putea influenţa negativ funcţiile fiziologice. O determinare a limitei superioare şi inferioare este obligatorie pentru excipientul care poate afecta biodisponibilitatea unei substanţe active, cu excepţia cazului în care biodisponibilitatea unei substanţe este garantată prin alte teste corespunzătoare.
   1.4. Teste de siguranţă
    În afară de testele farmacotoxicologice prezentate împreună cu cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, se includ, ca date analitice, date cu privire la testele de siguranţă, cum ar fi: sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea şi toleranţa locală la animale, ori de câte ori astfel de teste trebuie să se realizeze în mod normal pentru verificarea calităţii produsului.
   G. TEST DE STABILITATE
   1. Documentele care însoţesc cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. f) şi i), trebuie să cuprindă:
   a) o descriere a investigaţiilor prin care s-au determinat termenul de valabilitate, condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile pentru expirarea termenului de valabilitate propuse de către solicitant;
   b) în cazul premixurilor pentru furajele medicamentate, informaţii pentru stabilirea termenului de valabilitate al furajelor medicamentate fabricate din aceste premixuri, în conformitate cu instrucţiunile recomandate pentru utilizare;
   c) dacă un produs finit trebuie reconstituit înaintea administrării, detalii referitoare la termenul de valabilitate propus pentru produsul reconstituit, coroborate cu informaţiile privind stabilitatea;
   d) în cazul recipientelor care conţin mai multe doze, date referitoare la stabilitate care să justifice termenul de valabilitate după prima deschidere a recipientului;
   e) dacă un produs finit poate genera produse de degradare, solicitantul trebuie să le declare şi să indice metodele de caracterizare şi de testare pentru aceste produse;
   f) concluziile care conţin rezultatele analizelor, care justifică termenul de valabilitate propus în condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile pentru produsul finit la expirarea termenului de valabilitate, în condiţiile de depozitare recomandate;
   g) date despre nivelul maxim acceptabil al produselor de degradare la expirarea termenului de valabilitate;
   h) studii cu privire la interacţiunea dintre produs şi recipient, ori de câte ori se consideră că există riscul unei astfel de interacţiuni, în special în cazul preparatelor injectabile sau aerosolilor pentru uz intern.

   PARTEA a III-a
  Teste de siguranţă şi studii ale reziduurilor

    Documentele care însoţesc cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) şi art. 13 alin. (1), trebuie să prezinte testele efectuate conform prevederilor Hotărârii Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bună practică de laborator, precum şi inspecţia şi verificarea respectării acestora în cazul testărilor efectuate asupra substanţelor chimice, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 102 din 6 februarie 2002, cu modificările şi completările ulterioare, care transpune în legislaţia naţională Directivele Parlamentului European şi ale Consiliului 2004/9/CE şi 2004/10/CE.

   A. TESTE DE SIGURANŢĂ

   CAPITOLUL I
  Efectuarea testelor

   1. Prevederi generale
   1.1. Documentaţia privind testele de siguranţă trebuie să cuprindă informaţii despre:
   a) posibila toxicitate a produsului medicinal veterinar şi orice efecte periculoase sau nedorite care pot apărea la animale în condiţiile propuse de utilizare. Acestea trebuie determinate în raport cu gravitatea stării patologice în cauză;
   b) posibilele efecte dăunătoare asupra oamenilor pe care le pot avea reziduurile produsului medicinal veterinar din alimente obţinute de la animalele tratate şi dificultăţile pe care ar putea să le creeze aceste reziduuri în prelucrarea industrială a alimentelor;
   c) posibilele riscuri care ar putea rezulta în urma expunerii oamenilor la produsul medicinal veterinar în timpul administrării acestuia la animale;
   d) posibilele riscuri pentru mediu care ar putea rezulta din utilizarea produsului medicinal veterinar.
   1.2. Toate rezultatele trebuie să fie precise şi general valabile. Ori de câte ori este cazul, trebuie să se utilizeze metode matematice şi statistice pentru elaborarea metodelor experimentale şi pentru evaluarea rezultatelor. De asemenea, clinicienii trebuie informaţi cu privire la potenţialul terapeutic al produsului şi la riscurile legate de utilizarea acestuia.
   1.3. În cazul în care metaboliţilor compusului de bază reprezintă reziduurile în cauză este necesară testarea acestora.
   1.4. Un excipient utilizat în domeniul farmaceutic pentru prima dată se consideră drept substanţă activă.
   2. Farmacologie
   2.1. Studiile farmacologice sunt de o importanţă fundamentală pentru clarificarea mecanismelor prin care produsul medicinal veterinar produce efecte terapeutice şi, în consecinţă, în partea a IV-a sunt incluse studiile farmacologice realizate la speciile de animale experimentale şi ţintă.
   2.2. Studiile farmacologice pot ajuta la înţelegerea fenomenelor toxicologice. Dacă un produs medicinal veterinar produce efecte farmacologice în absenţa unui răspuns toxic sau în doze mai mici decât cele necesare pentru a produce toxicitate, aceste efecte farmacologice trebuie luate în considerare pe parcursul evaluării siguranţei produsului medicinal veterinar.
   2.3. Documentaţia referitoare la testele de siguranţă trebuie precedată întotdeauna de detalii privind cercetările farmacologice efectuate pe animalele de laborator şi de toate rezultatele obţinute pe parcursul studiilor clinice efectuate la animalele ţintă.
   3. Toxicologie
   3.1. Toxicitatea la o singură doză
   3.1.1. Studiile privind toxicitatea la o singură doză sunt utilizate pentru a prognoza:
   a) posibilele efecte ale supradozării acute la specia ţintă;
   b) posibilele efecte ale administrării accidentale la oameni;
   c) dozele care pot fi utile în studiile de toxicitate prin administrare repetată.
   3.1.2. Studiile privind toxicitatea la o singură doză indică efectele toxice acute ale substanţei şi durata de timp care precede debutul şi atenuarea acestora.
   3.1.3. Studiile privind toxicitatea trebuie realizate pe cel puţin două specii de mamifere. Una din speciile de mamifere poate fi înlocuită, dacă este cazul, cu o specie de animale căreia îi este destinat produsul medicinal veterinar. Trebuie studiate cel puţin două căi diferite de administrare. Una dintre acestea poate fi identică sau similară cu cea propusă pentru specia ţintă. Aceste căi trebuie studiate dacă se anticipează expunerea substanţială a utilizatorului produsului medicinal veterinar, de exemplu prin inhalare sau contact dermic.
   3.1.4. Pentru a reduce numărul şi suferinţa animalelor implicate, trebuie dezvoltate în permanenţă noi proceduri pentru testarea toxicităţii la o singură doză. Sunt acceptate studiile realizate în conformitate cu aceste noi proceduri, în cazul în care acestea sunt validate în mod corespunzător, precum şi studiile realizate în conformitate cu ghidurile recunoscute pe plan internaţional.
   3.2. Toxicitatea la doze repetate
   3.2.1. Obiectivul testelor de toxicitate la doze repetate este evidenţierea modificărilor fiziologice şi/sau patologice induse de administrarea repetată a substanţei active sau a combinaţiilor de substanţe active studiate, precum şi determinarea relaţiei dintre modificările respective şi dozele administrate.
   3.2.2. În cazul substanţelor sau produselor medicinale veterinare destinate exclusiv utilizării la animalele de la care nu se obţin alimente, este suficient un studiu de toxicitate la doze repetate pentru una din speciile de animale de laborator. Acest studiu poate fi înlocuit cu un studiu efectuat pe animalul ţintă. Frecvenţa şi calea de administrare, precum şi durata studiului trebuie alese luându-se în considerare condiţiile propuse de utilizare clinică. Expertul trebuie să motiveze gradul de extindere, durata studiilor şi dozele alese.
   3.2.3. În cazul substanţelor sau produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animalele de la care se obţin alimente, studiul trebuie să fie efectuat la cel puţin două specii, din care una trebuie să nu fie rozătoare. Trebuie să se motiveze alegerea speciilor, având în vedere cunoştinţele disponibile cu privire la metabolizarea produsului la animale şi la om. Substanţa care face obiectul testului se administrează pe cale orală. Durata testului trebuie să fie de minimum 90 de zile. Se va motiva clar metoda, frecvenţa administrării şi durata experimentelor.
   3.2.4. Doza maximă se alege astfel încât să permită evidenţierea efectelor dăunătoare. Nivelul cel mai mic al dozei nu trebuie să producă nici un semn de toxicitate.
   3.2.5. Evaluarea efectelor toxice se bazează pe observarea comportamentului, şi a dezvoltării, pe teste hematologice şi fiziologice, în special cele referitoare la organele excretoare, precum şi pe analiza rapoartelor de necropsie şi a datelor histologice care le însoţesc. Alegerea şi limitele fiecărei grupe de teste depinde de speciile animalelor utilizate şi de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul respectiv.
   3.2.6. În cazul combinaţiilor noi de substanţe cunoscute care au fost studiate conform prevederilor prezentei norme sanitare veterinare, expertul poate modifica, după caz, testele privind toxicitatea la doze repetate, cu excepţia cazului în care testele de toxicitate au demonstrat existenţa unor efecte toxice amplificate sau noi, prezentând motivele acestor modificări.
   3.3. Toleranţa pentru specia ţintă
    Trebuie furnizate detalii cu privire la orice semne de intoleranţă observate pe parcursul studiilor efectuate la speciile ţintă, în conformitate cu cerinţele de la lit. B cap. I din partea a IV-a. Trebuie identificate studiile în cauză, dozele la care a apărut intoleranţa, speciile şi rasele în cauză. De asemenea, Trebuie comunicate detaliat toate modificările fiziologice neaşteptate.
   3.4. Toxicitatea reproductivă, inclusiv teratogenitatea
   3.4.1. Studierea efectelor asupra reproducţiei
   3.4.1.1. Obiectivul acestui studiu este identificarea eventualelor alterări ale funcţiei reproductive masculine sau feminine sau a efectelor dăunătoare asupra descendenţilor care ar putea rezulta în urma administrării produselor medicinale veterinare sau substanţelor studiate.
   3.4.1.2. În cazul substanţelor sau produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animalele de la care se obţin alimente, studiul efectelor asupra reproducerii trebuie să se realizeze în cursul a două generaţii, pentru cel puţin o specie, de obicei pe rozătoare. Substanţa sau produsul care fac obiectul studiului se administrează masculilor şi femelelor la un interval de timp adecvat înainte de împerechere. Administrarea continuă până la înţărcarea generaţiei F2. Se utilizează cel puţin trei niveluri de doze. Doza maximă trebuie aleasă astfel încât să se evidenţieze efectele patologice. Doza minimă nu trebuie să producă semne de toxicitate.
   3.4.1.3. Evaluarea efectelor asupra reproducerii se face pe baza fertilităţii, gestaţiei şi comportamentului matern; alăptării, creşterii şi dezvoltării descendentului F1 de la concepţie la maturitate precum şi dezvoltării descendentului F2 până la înţărcare.
   3.4.2. Studiul efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea
   3.4.2.1. În cazul substanţelor sau produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animalele de la care se obţin alimente, trebuie realizate studii ale efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea. Aceste studii trebuie efectuate pe cel puţin două specii de mamifere, de obicei rozătoare şi iepuri. Informaţiile cu privire la test trebuie să cuprindă: numărul de animale, dozele, data administrării şi criteriile pentru evaluarea rezultatelor care depind de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii şi gradul de reprezentativitate statistică la care trebuie să ajungă rezultatele. Studiul pe rozătoare poate fi combinat cu studiul efectelor asupra funcţiei reproductive.
   3.4.2.2. În cazul substanţelor sau produselor medicinale veterinare care nu sunt destinate utilizării la animalele de la care se obţin alimente, trebuie să se realizeze un studiu al efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv al teratogenităţii, pentru cel puţin o specie, care poate fi specia ţintă, dacă produsul este destinat animalelor care ar putea fi utilizate pentru reproducere.
   3.5. Mutagenitatea
   3.5.1. Testele de mutagenitate au ca obiectiv evaluarea potenţialului substanţelor de a cauza schimbări transmisibile în materialul genetic al celulelor.
   3.5.2. Pentru orice substanţă nouă destinată utilizării în produsele medicinale veterinare trebuie evaluate şi proprietăţile mutagene ale acesteia.
   3.5.3. Numărul şi tipurile testelor şi criteriilor pentru evaluarea rezultatelor depind de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii.
   3.6. Carcinogenitatea
    Trebuie să se realizeze studii pe termen lung privind carcinogenitatea la animale, în cazul substanţelor cu care oamenii vin în contact şi care:
   a) prezintă o analogie chimică cu substanţe carcinogene cunoscute,
   b) au condus, pe durata testelor de mutagenitate, la rezultate care indică posibilitatea unor efecte carcinogene,
   c) au determinat apariţia unor manifestări suspecte pe parcursul testelor de toxicitate.
    Pentru elaborarea studiilor de carcinogenitate şi pentru evaluarea rezultatelor acestora trebuie să se ţină seama de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la momentul în care se prezintă solicitarea.
   3.7. Excepţii
    Atunci când un produs medicinal veterinar este destinat utilizării topice, trebuie studiată absorbţia sistemică la specia ţintă. Dacă se dovedeşte că absorbţia sistemică este nesemnificativă, se pot omite testele de toxicitate la doze repetate, testele pentru toxicitate reproductivă şi testele de carcinogenitate, exceptând cazurile în care:
   a) în condiţiile de utilizare produsului medicinal veterinar poate fi ingerat de animal;
   b) produsul medicinal veterinar poate ajunge în alimentele obţinute de la animalul tratat.
   4. Alte cerinţe
   4.1. Imunotoxicitatea
   4.1.1. Atunci când efectele observate la animale pe parcursul studiilor cu doze repetate includ modificări specifice în volumul şi/sau în histologia organelor limfoide, precum şi modificări celulare ale ţesuturilor limfoide, ale măduvei osoase sau leucocitelor periferice, se vor realiza şi studii suplimentare privind efectele produsului asupra sistemului imunitar. Pentru elaborarea studiilor de carcinogenitate şi pentru evaluarea rezultatelor acestora trebuie să se ţină seama de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la momentul în care se prezintă solicitarea.
   4.2. Proprietăţi microbiologice ale reziduurilor
   4.2.1. Posibilele efecte asupra florei intestinale umane
    Riscul microbiologic pe care îl reprezintă reziduurile compuşilor antimicrobieni pentru flora intestinală umană se studiază în raport cu nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii.
   4.2.2. Posibilele efecte asupra microorganismelor utilizate pentru prelucrarea industrială a alimentelor
    În anumite cazuri, poate fi necesară efectuarea de teste pentru a se stabili dacă reziduurile prezintă inconveniente care afectează procesele tehnologice de prelucrare industrială a alimentelor.
   4.3. Observaţii la om
    În cazul în care compuşii produsului medicinal veterinar sunt utilizaţi ca produse medicinale în terapia umană trebuie să se întocmească un raport cu privire la toate efectele observate la om, inclusiv reacţiile adverse, precum şi la cauza acestora, în măsura în care acestea sunt importante pentru evaluarea produsului medicinal veterinar şi, dacă este cazul, bazându-se pe rezultatele testelor din documentele bibliografice. De asemenea, trebuie specificate motivele în cazul în care compuşii produselor medicinale veterinare nu sunt utilizaţi sau nu mai sunt utilizaţi ca produse medicinale în terapia umană.
   5. Ecotoxicitate
   5.1. Obiectivul studiului ecotoxicităţii asupra unui produs medicinal veterinar este reprezentat de evaluarea potenţialelor efecte negative pe care utilizarea produsului le are asupra mediului, precum şi identificarea eventualelor măsuri de precauţie care sunt necesare pentru a reduce astfel de riscuri.
   5.2. Evaluarea ecotoxicităţii este obligatorie pentru toate cererile de acordare a autorizaţiei de comercializare a unui produs medicinal veterinar, altele decât cererile depuse în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) şi ale art. 13 alin. (1).
   5.3. Această evaluare se realizează în două faze.
   5.3.1. În prima fază, se evaluează gradul potenţial de expunere la mediu a produsului, a substanţelor active ale acestuia sau a metaboliţilor, luând în considerare:
   a) speciile ţintă şi modul de utilizare propus, de exemplu: tratamentul colectiv sau tratamentul individual al animalelor;
   b) modul de administrare, în special posibilitatea ca produsul să pătrundă direct în ecosistem;
   c) posibila excreţie de către animalele tratate a produsului, a substanţelor active ale acestuia sau a metaboliţilor în mediu şi persistenţa acestora în excreţii;
   d) eliminarea produsului neutilizat sau a deşeurilor acestuia.
   5.3.2. În faza a doua, având în vedere gradul de expunere a produsului la mediu şi informaţiile disponibile cu privire la proprietăţile fizico-chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale compusului care a fost obţinut pe parcursul efectuării celorlalte teste şi studii solicitate de prezenta normă sanitară veterinară, expertul stabileşte dacă este necesară studierea suplimentară a efectelor produsului asupra ecosistemelor specifice.
   5.4. Studiile suplimentare a efectelor produsului medicinal veterinar asupra ecosistemelor specifice trebuie să cuprindă informaţii cu privire la:
   a) evoluţia şi comportamentul în sol,
   b) evoluţia şi comportamentul în apă şi aer,
   c) efectele asupra organismelor acvatice,
   d) efectele asupra organismelor, altele decât cele ţintă.
    Aceste studii suplimentare trebuie realizate în conformitate cu protocoalele de testare stabilite în anexa nr. 3 la Hotărârea Guvernului nr. 490/2002 pentru aprobarea Normelor metodologice de aplicare a Ordonanţei de urgenţă a Guvernului nr. 200/2000 privind clasificarea, etichetarea şi ambalarea substanţelor şi preparatelor chimice periculoase, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 187 din 25 martie 2003, care transpune în legislaţia naţională Directiva Consiliului 67/548/CEE sau, atunci când un domeniu nu este acoperit în întregime de aceste protocoale, în conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internaţional cu privire la produsul medicinal veterinar şi/sau substanţele active ale acestora şi/sau metaboliţii excretaţi, dacă este cazul. Numărul şi tipurile testelor, precum şi criteriile de evaluare ale acestora depind de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii.

   CAPITOLUL II
  Prezentarea informaţiilor şi a documentelor

    Dosarul testelor de siguranţă trebuie să conţină următoarele:
   a) o introducere în care este definit subiectul, însoţită de referinţele bibliografice utile;
   b) identificarea detaliată a substanţei aflate în curs de examinare, incluzând:
   1. denumirea internaţională comună;
   2. denumirea dată de Uniunea Internaţională de Chimie Pură şi Aplicată
   3. numărul acordat de Serviciul de Chimie Abstractă;
   4. clasificarea terapeutică şi farmacologică;
   5. sinonime şi abrevieri;
   6. formula structurală;
   7. formula moleculară;
   8. greutatea moleculară;
   9. gradul de impuritate;
   10. compoziţia calitativă şi cantitativă a impurităţilor;
   11. descrierea proprietăţilor fizice;
   12. punctul de topire;
   13. punctul de fierbere;
   14. presiunea de vapori;
   15. solubilitatea în apă şi solvenţi organici, exprimată în g/l, indicându-se temperatura;
   16. densitatea;
   17. spectrele de rotaţie, refracţie etc.
   c) un protocol experimental detaliat în care sunt prezentate motivele pentru eventuala omitere a testelor menţionate anterior, o descriere a metodelor, aparaturii şi materialelor utilizate, detalii cu privire la specia, rasa sau tipul animalelor, locul în care au fost obţinute, numărul şi condiţiile în care acestea au fost adăpostite şi furajate, precizându-se, printre altele, dacă acestea au fost libere de agenţi patogeni specifici;
   d) toate rezultatele obţinute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale sunt descrise suficient de detaliat pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor independent de interpretarea acestora de către autor. Cu titlu explicativ, rezultatele pot fi însoţite de ilustraţii;
   e) o analiză statistică a rezultatelor, dacă aceasta este prevăzută în programul de testare, precum şi variaţia datelor;
   f) o discuţie obiectivă asupra rezultatelor obţinute, care să conducă la concluzii privind siguranţa substanţei, limita de siguranţă a acesteia la animalul testat şi la animalul ţintă şi posibilele efectele secundare, domeniile de aplicare, nivelurile dozei active şi posibilele incompatibilităţi;
   g) o descriere detaliată şi o discuţie aprofundată a rezultatelor studiului referitor la siguranţa reziduurilor în alimente şi relevanţa acestuia pentru evaluarea potenţialelor riscuri prezentate de reziduuri pentru om. Această discuţie este urmată de propuneri pentru garantarea eliminării oricărui pericol pentru om prin aplicarea criteriilor de evaluare recunoscute pe plan internaţional, de exemplu: nici un efect observat la animale, propuneri pentru alegerea unui factor de siguranţă şi pentru o doză zilnic acceptabilă;
   h) o discuţie detaliată a tuturor riscurilor pentru persoanele care prepară produsul medicinal veterinar sau îl administrează la animale, urmată de propuneri de măsuri adecvate în vederea reducerii acestor riscuri;
   i) o discuţie detaliată a riscurilor pe care utilizarea produsului medicinal veterinar în condiţiile practice propuse le-ar putea prezenta pentru mediu, urmată de propuneri adecvate pentru reducerea acestor riscuri;
   j) toate informaţiile necesare pentru a informa clinicianul cu privire la utilitatea produsului propus. Această discuţie este completată cu sugestii referitoare la efectele secundare şi posibilul tratament în cazul apariţiei reacţiilor toxice acute la animalele cărora urmează să le fie administrat produsul;
   k) un raport final al expertului, care prezintă o analiză critică a informaţiilor menţionate anterior, ţinând cont de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii, împreună cu un rezumat detaliat al rezultatelor testelor de siguranţă şi referinţe bibliografice.

   B. STUDII ALE REZIDUURILOR

   CAPITOLUL I
  Efectuarea testelor

   1. Prevederi generale
   1.1. În sensul prezentei norme sanitare veterinare, prin "reziduuri" se înţeleg toate substanţele active sau metaboliţii acestora care rămân în carnea sau în celelalte alimente obţinute de la animalul căruia i-a fost administrat produsul medicinal veterinar în cauză.
   1.2. Obiectivul studierii reziduurilor este de a stabili în ce condiţii şi în ce măsură persistă reziduuri în alimentele care provin de la animalele tratate şi de a stabili perioadele de aşteptare care trebuie să fie respectate pentru a elimina orice pericol pentru sănătatea publică şi/sau dificultăţile pentru prelucrarea industrială a alimentelor.
   1.3. Evaluarea riscului datorat reziduurilor presupune stabilirea prezenţei reziduurilor la animalele tratate în condiţiile recomandate de utilizare şi studierea efectelor acestor reziduuri.
   1.4. În cazul produselor medicinale veterinare destinate animalelor de la care se obţin alimente, documentaţia referitoare la reziduuri trebuie să indice:
   a) în ce măsură şi pe ce durată persistă reziduurile produsului medicinal veterinar sau metaboliţii acestuia în ţesuturile animalului tratat sau în alimentele obţinute de la acesta;
   b) faptul că, pentru prevenirea oricăror riscuri pentru sănătatea consumatorului alimentelor obţinute de la animalele tratate sau a dificultăţilor care pot apărea la prelucrarea industrială a alimentelor, este posibil să se stabilească perioade de aşteptare realiste, care pot fi respectate în condiţiile practice de creştere;
   c) faptul că sunt disponibile metode analitice practice, adecvate utilizării de rutină, pentru a verifica respectarea perioadei de aşteptare.
   2. Metabolism şi cinetica reziduurilor
   2.1. Farmacocinetică: absorbţie, distribuţie, biotransformare şi excreţie
   2.1.1. Obiectivul studiilor farmacocinetice cu privire la reziduurile produselor medicinale veterinare este acela de a evalua absorbţia, distribuţia, biotransformarea şi excreţia produsului la specia ţintă.
   2.1.2. Speciei ţintă trebuie să i se administreze produsul final sau o formulă bioechivalentă, în doza maximă recomandată.
   2.1.3. Având în vedere metoda de administrare, trebuie menţionat detaliat gradul de absorbţie a produsului medicinal veterinar. Dacă se demonstrează că, în cazul aplicării topice, absorbţia sistemică a produselor este nesemnificativă, nu sunt necesare alte studii ale reziduurilor.
   2.1.4. Trebuie să se descrie distribuţia produsului medicinal veterinar la specia ţintă. Se ia în considerare posibilitatea fixării produsului medicinal veterinar de proteinele plasmatice sau pătrunderea acestuia în lapte sau ouă şi acumularea de compuşi lipofili.
   2.1.5. Trebuie să se descrie căile de excreţie a produsului medicinal veterinar de la animalul ţintă.
   2.1.6. Trebuie să se identifice şi să se caracterizeze principalii metaboliţi.
   2.2. Eliminarea reziduurilor
   2.2.1. Obiectivul acestor studii, care măsoară viteza cu care sunt eliminate reziduurile de la animalul ţintă după ultima administrare a produsului medicinal veterinar, este de a permite stabilirea perioadelor de aşteptare a produsului medicinal veterinar.
   2.2.2. La diferite intervale de timp, după ce animalul utilizat pentru testare a primit doza finală de produs medicinal veterinar, trebuie determinate, cu ajutorul metodelor fizice, chimice sau biologice corespunzătoare, cantităţile de reziduuri prezente. Trebuie specificate procedurile tehnice, fiabilitatea şi sensibilitatea metodelor utilizate.
   3. Metoda analitică de rutină pentru detectarea reziduurilor
   3.1. Trebuie să se menţioneze procedurile analitice care pot fi efectuate pe parcursul unei examinări de rutină şi care au un nivel de sensibilitate care permite depistarea cu certitudine a încălcării limitelor maxime permise ale reziduurilor.
   3.2. Trebuie descrisă în detaliu metoda analitică propusă. Aceasta trebuie să fie validată şi suficient de simplă pentru a fi utilizată în condiţii normale de monitorizare a reziduurilor.
   3.3. Trebuie descrise următoarele caracteristici:
   a) specificitatea;
   b) acurateţea, inclusiv sensibilitatea;
   c) precizia;
   d) limita de detecţie;
   e) limita de cuantificare;
   f) practicabilitatea şi aplicabilitatea în condiţii normale de laborator;
   g) sensibilitatea la interferenţă.
   3.4. Metoda analitică propusă se evaluează ţinând cont de nivelul stadiului cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii.

   CAPITOLUL II
  Prezentarea informaţiilor şi a documentelor

    Dosarul privind studiile referitoare la reziduuri cuprinde următoarele date:
   a) o introducere în care este definit subiectul, însoţită de toate referinţele bibliografice utile;
   b) o descriere detaliată a produsului medicinal veterinar, inclusiv:
   1. compoziţia;
   2. puritatea;
   3. identificarea lotului;
   4. relaţia cu produsul finit;
   5. activitatea specifică şi puritatea radioactivă a substanţelor marcate;
   6. poziţia în molecule a atomilor marcaţi;
   c) un protocol experimental detaliat în care sunt prezentate motivele pentru eventuala omitere a anumitor studii menţionate anterior, o descriere a metodelor, aparaturii şi materialelor utilizate, detalii cu privire la specia, rasa sau tipul de animale, locul în care acestea au fost obţinute, numărul acestora şi condiţiile în care au fost adăpostite şi hrănite;
   d) toate rezultatele obţinute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale sunt descrise suficient de detaliat pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor, independent de interpretarea acestora de către autor. Rezultatele pot fi însoţite de ilustraţii;
   e) o analiză statistică a rezultatelor, dacă aceasta este prevăzută în programul de testare, precum şi variaţia datelor;
   f) o discuţie obiectivă a rezultatelor obţinute, urmată de propuneri pentru limitele maxime de reziduuri pentru substanţele active pe care le conţine produsul, specificându-se reziduul de marcare şi ţesuturile ţintă implicate, precum şi propuneri privind perioadele de aşteptare necesare, pentru a garanta că în alimentele obţinute de la animalele tratate nu sunt prezente reziduuri care ar putea constitui un risc pentru consumatori;
   g) un raport final al expertului care prezintă o analiză critică detaliată a informaţiilor menţionate anterior, ţinând cont de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii, împreună cu un rezumat detaliat al rezultatelor studiilor privind reziduurile şi referinţe bibliografice exacte.

   PARTEA a IV-a
  Teste preclinice şi clinice

    Informaţiile şi documentele care însoţesc cererile pentru acordarea autorizaţiilor de comercializare în temeiul art. 12 alin. (5) lit. j) şi art. 13 alin. (1), trebuie prezentate în conformitate cu prevederile prezentei părţi.

   CAPITOLUL I
  Cerinţe preclinice

    Studiile preclinice sunt necesare pentru a se stabili activitatea farmacologică şi toleranţa produsului.
   A. FARMACOLOGIE
   A.1 . Farmacodinamică
   A.1 .1. Studiul farmacodinamicii urmează două principii distincte:
   A.1 .2. În primul rând, trebuie să se descrie în mod adecvat mecanismul de acţiune şi efectele farmacologice pe care se bazează aplicarea recomandată în practică. Rezultatele trebuie să se exprime în termeni cantitativi utilizând, de exemplu, curbe dozăefect sau curbe timp-efect etc şi, ori de câte ori este posibil, comparându-se cu o substanţă a cărei activitate este bine cunoscută. Dacă, pentru o substanţă activă, se declară o eficacitate mai mare, trebuie să se demonstreze diferenţa precum şi dacă aceasta este semnificativă, din punct de vedere statistic, pentru substanţa activă.
   A.1 .3. În al doilea rând, expertul trebuie să prezinte o evaluare farmacologică generală a substanţei active, referindu-se, în mod special, la posibilitatea apariţiei efectelor secundare. În general, se studiază principalele funcţii ale substanţei active.
   A.1 .4. Se studiază efectul căii de administrare, formula etc, privind activitatea farmacologică a substanţei active.
   A.1 .5. Cercetările trebuie intensificate atunci când doza recomandată se apropie de cea care poate produce reacţii adverse.
   A.1 .6. Trebuie realizată o descriere detaliată a metodelor experimentale, cu excepţia cazului în care acestea sunt proceduri standard, astfel încât metodele să poată fi reproduse, iar expertul trebuie să le stabilească valabilitatea. Rezultatele experimentale trebuie prezentate în mod clar, iar pentru anumite tipuri de teste trebuie să se indice şi semnificaţia statistică a acestora.
   A.1 .7. Trebuie să se studieze orice modificare cantitativă a răspunsurilor obţinute în urma administrării repetate a substanţei, cu excepţia cazului în care există motive întemeiate să se procedeze altfel.
   A.1 .8. Combinaţiile de produse medicinale veterinare pot rezulta fie din premise de ordin farmacologic, fie din indicaţii clinice. În primul caz, studiile farmacodinamice şi/sau farmacocinetice trebuie să evidenţieze acele interacţiuni care ar putea crea o combinaţie valoroasă în întrebuinţarea clinică. În cel de al doilea caz, dacă justificarea ştiinţifică a combinaţiei de produse medicinale veterinare se obţine prin intermediul experimentelor clinice, expertul trebuie să stabilească dacă este posibilă demonstrarea efectelor anticipate ale combinaţiei asupra animalelor şi să studieze, cel puţin, importanţa oricăror reacţii adverse. Dacă o combinaţie include o substanţă activă nouă, aceasta din urmă trebuie să fi fost în prealabil studiată în detaliu.
   A.2 . Farmacocinetică
   A.2 .1. Informaţiile farmacocinetice fundamentale privind o substanţă activă nouă sunt utile într-un context clinic. Farmacocinetica poate fi clasificată în două categorii principale:
   (i) farmacocinetică descriptivă care permite evaluarea parametrilor fundamentali, precum: epurarea organismului, volumul/volumele de distribuţie, timpul mediu de remanenţă etc.
   (ii) utilizarea parametrilor fundamentali pentru studierea relaţiilor dintre regimul de dozare, concentraţia plasmatică şi tisulară şi efectele farmacologice, terapeutice sau toxice.
   A.2 .2. Pentru speciile ţintă, studiile farmacocinetice sunt necesare în scopul utilizării produselor medicinale veterinare cu cea mai mare eficacitate şi siguranţă posibilă. Astfel de studii sunt utile, în special, pentru a ajuta clinicianul să stabilească regimul de dozare: calea şi locul de administrare, doza, intervalul dintre doze, numărul de administrări etc. şi să adopte regimuri de dozare în funcţie de anumite variabile ale populaţiei, cum ar fi vârsta şi boala. Acestea pot fi mai eficiente la anumite animale şi oferă, în general, mai multe informaţii decât studiile clasice de titrare a dozelor. În cazul unor combinaţii noi ale substanţelor cunoscute care au fost studiate conform prevederilor prezentei norme sanitare veterinare, studiile farmacocinetice ale combinaţiei stabilite nu sunt necesare dacă se poate demonstra că administrarea substanţelor active în combinaţia stabilită nu le modifică proprietăţile farmacocinetice.
   A.3 . Biodisponibilitate/bioechivalenţă
    Pentru a se stabili bioechivalenţa, trebuie să se realizeze studii corespunzătoare ale biodisponibilităţii:
   a) atunci când se compară o nouă formulă a unui produs medicinal veterinar cu cea existentă;
   b) atunci când se compară o nouă metodă sau cale de administrare cu una deja stabilită;
   c) în toate cazurile menţionate la art. 13 alin. (1).
   B. TOLERANŢA LA SPECIILE DE ANIMALE ŢINTĂ
    Obiectivul studiului privind toleranţa la speciile de animale ţintă se realizează pentru toate speciile de animale cărora le este destinat produsul medicinal veterinar prin efectuarea de teste de toleranţă locală şi generală, destinate să stabilească:
   a) o doză tolerată suficient de mare pentru a permite o limită de siguranţă adecvată;
   b) simptomele clinice de intoleranţă, utilizând calea/căile de administrare recomandată/recomandate, în măsura în care acest lucru poate fi realizat prin creşterea dozei terapeutice şi/sau a duratei tratamentului.
    Raportul privind studiile menţionate anterior trebuie să conţină informaţii detaliate referitoare la efectele farmacologice şi reacţiile adverse aşteptate. Acestea din urmă trebuie evaluate ţinând cont de faptul că valoarea animalelor utilizate poate fi foarte mare. Produsul medicinal veterinar se administrează pe calea recomandată.
   C. REZISTENŢA
    Datele privind apariţia organismelor rezistente sunt necesare în cazul produselor medicinale veterinare utilizate pentru prevenirea sau tratamentul bolilor infecţioase sau a infestărilor parazitare la animale.

   CAPITOLUL II
  Cerinţe clinice

   1. Principii generale
   1.1. Obiectivele testelor clinice sunt acelea de a demonstra sau de a confirma efectul unui produs medicinal veterinar după administrarea dozei recomandate, de a specifica indicaţiile şi contraindicaţiile acestuia în funcţie de specia, vârsta, rasa şi sexul animalului, instrucţiunile de utilizare, eventualele reacţii adverse care pot apărea, precum şi siguranţa şi toleranţa acestuia în condiţii normale de utilizare.
   1.2. În lipsa unei justificări, testele clinice se realizează pe animale de control prin teste clinice controlate. Efectul obţinut se compară cu un placebo sau în absenţa tratamentului şi/sau cu efectul unui produs medicinal veterinar autorizat al cărui efect terapeutic este cunoscut. Trebuie să se raporteze toate rezultatele obţinute, indiferent dacă acestea sunt pozitive sau negative.
   1.3. Trebuie specificate metodele utilizate pentru stabilirea diagnosticului. Rezultatele trebuie prezentate prin utilizarea de criterii clinice cantitative sau convenţionale. Se utilizează şi se justifică metode statistice adecvate.
   1.4. În cazul unui produs medicinal veterinar destinat în principal utilizării în scopul îmbunătăţirii performanţei animalului trebuie să se acorde o atenţie deosebită:
   a) randamentului produsului de origine animală destinat consumului uman;
   b) calităţilor produsului de origine animală: organoleptice, nutriţionale, igienice şi tehnologice;
   c) eficacităţii nutriţionale şi creşterii în greutate a animalului;
   d) stării generale de sănătate a animalului;
    Datele experimentale trebuie confirmate de datele obţinute în condiţii practice de utilizare.
   1.5. În cazul anumitor indicaţii terapeutice specifice, solicitantul poate să nu furnizeze date amănunţite privind efectul terapeutic al produsului medicinal veterinar dacă:
   a) indicaţiile pentru produsul medicinal veterinar în cauză sunt atât de rare, încât solicitantul nu are posibilitatea să prezinte dovezi amănunţite;
   b) în stadiul actual al cunoştinţelor ştiinţifice, nu se pot prezenta informaţii amănunţite.
    În acest caz, autorizaţia de comercializare poate fi acordată doar în următoarele condiţii:
   a) produsul medicinal veterinar în cauză se eliberează numai pe baza unei prescripţii veterinare şi, în anumite situaţii, poate fi administrat numai sub supraveghere veterinară strictă;
   b) prospectul şi toate informaţiile trebuie să atragă atenţia medicului veterinar asupra faptului că, în anumite situaţii specifice, informaţiile existente referitoare la produsul medicinal veterinar în cauză sunt incomplete.
   2. Efectuarea testelor
   2.1. Toate testele clinice veterinare trebuie efectuate în conformitate cu un protocol de testare detaliat, care se înregistrează în scris înaintea începerii studiului. Bunăstarea animalelor implicate în aceste studii trebuie să facă obiectul unei supravegheri veterinare şi trebuie avută în vedere la elaborarea tuturor protocoalelor de studiu, pe întregul parcurs al desfăşurării acestuia.
   2.2. Sunt necesare proceduri scrise prestabilite, sistematizate, pentru organizarea, efectuarea, centralizarea datelor, documentarea şi verificarea studiilor clinice.
   2.3. Înainte de începerea oricărui test trebuie să se obţină consimţământul proprietarului animalelor care urmează să fie utilizate pentru testare. Proprietarul animalelor trebuie informat în scris cu privire la consecinţele participării la testul privind modalitatea de eliminare ulterioară a animalelor tratate sau cu privire la obţinerea de produse alimentare ce provin de la animalele tratate. O copie a acestei informări, contrasemnată şi datată de către proprietarul animalelor, trebuie inclusă în documentaţia de testare.
   2.4. Cu excepţia cazului în care testul se realizează după metoda oarbă, prevederile art. 62 - 64 privind etichetarea produselor medicinale veterinare se aplică prin analogie preparatelor destinate utilizării în testele clinice veterinare. În toate cazurile, menţiunea "numai pentru uz în teste clinice veterinare" trebuie este aplicată pe etichetă în mod vizibil şi indelebil.

   CAPITOLUL III
  Informaţii şi documente

    Dosarul privind eficacitatea trebuie să conţină o introducere care defineşte subiectul, însoţită de toată documentaţia bibliografică utilă. Întreaga documentaţie preclinică şi clinică trebuie să fie detaliată pentru a permite o apreciere obiectivă. Toate studiile şi testele trebuie raportate, indiferent dacă acestea sunt favorabile sau nefavorabile solicitantului.
   1. Evidenţe ale observaţiilor preclinice
   1.1. Cu excepţia cazurilor temeinic justificate, trebuie prezentate date ale rezultatelor testelor care să demonstreze:
   a) acţiunile farmacologice;
   b) mecanismele farmacologice care stau la baza efectului terapeutic;
   c) principalele procese farmacocinetice.
   1.2. Dacă pe parcursul desfăşurării testelor apar rezultate neaşteptate, acestea trebuie prezentate în mod detaliat.
   1.3. Toate studiile preclinice trebuie să cuprindă următoarele informaţii:
   a) un rezumat;
   b) un protocol de testare detaliat care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii şi materialelor utilizate, detalii cum ar fi specia, vârsta, greutatea, sexul, numărul, rasa sau tipul de animale, identificarea animalelor, doza, calea şi programul de administrare;
   c) o analiză statistică a rezultatelor, dacă aceasta este relevantă;
   d) o prezentare obiectivă a rezultatelor obţinute, care să permită formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului.
   1.4. Trebuie explicată omiterea parţială sau totală a datelor prevăzute la pct. 1.3.
   2. Evidenţe ale observaţiilor clinice
   2.1. Toate informaţiile trebuie furnizate de cercetători prin intermediul unor fişe individuale, în cazul tratamentului individual şi fişe colective, în cazul tratamentului colectiv.
   2.2. Informaţiile care trebuie furnizate sunt următoarele:
   a) numele, adresa, funcţia şi calificările expertului responsabil;
   b) locul şi data efectuării tratamentului, numele şi adresa proprietarului animalelor;
   c) detalii privind protocolul de testare, cu o descriere a metodelor utilizate, inclusiv metodele de randomizare şi metoda oarbă, detalii cum ar fi calea de administrare, programul de administrare, doza, identificarea animalelor de testare, specia, rasa sau tipul, vârsta, greutatea, sexul, starea fiziologică;
   d) metoda de creştere şi furajare, precizându-se compoziţia furajului, precum şi natura şi cantitatea tuturor aditivilor din furaje;
   e) anamneza, cât mai complet posibilă, apariţia şi evoluţia bolilor intervenite pe parcurs;
   f) diagnosticul şi metodele utilizate pentru stabilirea acestuia;
   g) simptomele şi gravitatea bolii, dacă este posibil după criterii convenţionale;
   h) identificarea exactă a formulei clinice utilizate în cadrul studiului;
   i) dozarea produsului medicinal veterinar, metoda, calea şi frecvenţa de administrare şi, dacă există, precauţiile care trebuie urmate pe parcursul administrării: durata injecţiei etc.;
   j) durata tratamentului şi perioada de observaţie ulterioară;
   k) toate detaliile privind alte produse medicinale veterinare, decât cele care fac obiectul studiului, care au fost administrate pe durata perioadei de examinare, fie anterior, fie simultan cu produsul testat şi, în acest ultim caz, detalii ale interacţiunilor observate;
   l) toate rezultatele testelor clinice, inclusiv rezultatele nefavorabile sau negative, împreună cu o declaraţie completă a observaţiilor clinice şi a rezultatele testelor obiective, cum ar fi analizele de laborator, testele fiziologice, necesare pentru analiza solicitării. Sunt specificate tehnicile utilizate, iar semnificaţia eventualelor discrepanţe dintre rezultate, precum: discrepanţele cu privire la metodă, diferenţe între indivizi sau între efectele medicaţiei trebuie explicată. Simpla demonstrare a efectului farmacodinamic la animale nu este suficientă pentru a justifica concluziile privind efectul terapeutic;
   m) toate datele legate de orice efecte nedorite, indiferent dacă sunt nocive sau nu, precum şi de măsurile luate în consecinţă. Dacă este posibil, se studiază legătura cauză-efect;
   n) efectul asupra performanţei animalelor utilizate în testare, cum ar fi: producţia de lapte, producţia de ouă şi funcţia de reproducţie;
   o) efectele asupra calităţii alimentelor obţinute de la animalele tratate, în special în cazul produselor medicinale veterinare destinate utilizării ca promotori de creştere;
   p) o concluzie privind fiecare caz individual sau, în cazul unui tratament colectiv, fiecare caz colectiv.
   2.3. Omiterea uneia sau mai multor informaţii prevăzute la lit. a)-p) trebuie justificată temeinic.
   2.4. Deţinătorul autorizaţiei de comercializare a produsului trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că documentele originale, care au alcătuit baza datelor furnizate, sunt păstrate timp de cel puţin 5 ani după ce produsul medicinal veterinar nu mai este autorizat.
   3. Rezumatul şi concluziile observaţiilor clinice
   3.1. Pentru fiecare test clinic, observaţiile clinice trebuie rezumate într-un tablou sinoptic al testelor şi al rezultatelor acestora, indicându-se în special:
   a) numărul de controale, numărul de animale tratate, fie individual, fie colectiv, cu o distribuţie pe specii, rase sau categorii de animale, vârste şi sexe;
   b) numărul animalelor retrase prematur din studiu şi motivele acestor retrageri;
   c) în cazul animalelor de control, precizarea dacă acestea:
   (i) nu au primit tratament;
   (ii) au primit un produs placebo;
   (iii) au primit un alt produs medicinal autorizat cu efect cunoscut;
   (iv) au primit substanţa activă care face obiectul studiului, sub o altă formulă sau pe o cale de administrare diferită;
   d) frecvenţa reacţiilor adverse observate;
   e) observaţii referitoare la efectul asupra performanţei animalelor, cum ar fi producţia de ouă, producţia de lapte, funcţia de reproducţie şi calitatea alimentelor;
   f) detalii privind animalele supuse testării care pot prezenta un risc crescut datorită vârstei, modului de creştere sau de furajare sau datorită destinaţiei acestora sau privind animalele a căror stare fiziologică/patologică necesită o atenţie deosebită;
   g) o analiză statistică a rezultatelor, dacă aceasta este prevăzută în programul de testare.
   3.2. În final, expertul trebuie să formuleze concluziile generale pe baza datelor experimentale, exprimând o opinie cu privire la siguranţa produsului medicinal în condiţiile propuse de utilizare, efectul terapeutic al acestuia, comunicând orice informaţii utile referitoare la indicaţii şi la contraindicaţii, la dozare, la durata medie a tratamentului şi, dacă este cazul, la interacţiunile observate cu alte produse medicinale veterinare sau aditivi furajeri şi orice precauţii speciale care trebuie luate pe durata tratamentului, precum şi simptomele clinice ale supradozării.
   3.3. Pentru combinaţiile fixe de produse medicinale veterinare, expertul trebuie să formuleze concluzii cu privire la siguranţa şi la eficacitatea produsului, comparativ cu administrarea separată a substanţelor active implicate.
   4. Raportul final al expertului
    Raportul final al expertului trebuie să prezinte o analiză critică detaliată a întregii documentaţii preclinice şi clinice, ţinând cont de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii, împreună cu un rezumat detaliat al rezultatelor testelor şi al studiilor efectuate şi referinţe bibliografice exacte.

   TITLUL II
  Cerinţe privind produsele medicinale veterinare imunologice

    Cerinţele prevăzute în prezenta normă sanitară veterinară cu privire la produsele medicinale veterinare imunologice se aplică fără a se aduce atingere cerinţelor specifice stabilite de legislaţia comunitară specifică cu privire la controlul şi eradicarea bolilor la animale.

   PARTEA I
  Rezumatul dosarului

   A. DATE ADMINISTRATIVE
   1. Produsul medicinal veterinar imunologic
    Produsul medicinal veterinar imunologic care face obiectul cererii trebuie identificat prin precizarea:
   a) denumirii acestuia,
   b) denumirii substanţelor active,
   c) concentraţiei,
   d) formei farmaceutice,
   e) metodei şi a căii de administrare
    De asemenea se va prezenta obligatoriu şi o descriere a formei comerciale de prezentare a produsului.
   2. Numele şi adresa solicitantului
    Trebuie indicate numele şi adresa solicitantului, numele şi adresa producătorului şi a unităţilor implicate în diferitele etape de fabricaţie, inclusiv cele ale fabricantului produsului finit şi ale producătorului substanţelor active şi, dacă este cazul, numele şi adresa importatorului.
   3. Solicitantul trebuie să specifice numărul şi titlurile volumelor documentaţiei prezentate în sprijinul cererii şi, dacă este cazul, probele prezentate.
   4. La datele administrative trebuie anexate:
   a) un document care să ateste că producătorul este autorizat să fabrice produse medicinale veterinare imunologice, conform prevederilor din art. 47,
   b) o scurtă descriere a unităţii de producţie.
   c) o listă a organismelor utilizate în unitatea de producţie.
   d) o listă a ţărilor în care a fost acordată autorizaţia de fabricaţie,
   e) copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului autorizate de celelalte state membre ale Uniunii Europene, în conformitate cu prevederile art. 18,
   f) o listă a ţărilor în care a fost depusă cererea pentru autorizare.
   B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
   1. Solicitantul trebuie să depună un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art. 18.
   2. Solicitantul trebuie să furnizeze una sau mai multe mostre ale prezentării comerciale a produsului medicinal veterinar imunologic, împreună cu un prospect, atunci când este necesar.
   C. RAPOARTELE EXPERTULUI
   1. Conform prevederilor art. 15 alin. (5) şi (3), trebuie prezentate rapoarte ale experţilor cu privire la toate aspectele documentaţiei.
   2. Fiecare raport al expertului trebuie să conţină o evaluare critică a diferitelor studii şi/sau experimente care au fost efectuate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare şi să prezinte toate datele pentru evaluare. Expertul trebuie să menţioneze dacă au fost furnizate suficiente garanţii în ceea ce priveşte calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului în cauză, nefiind suficient doar un rezumat faptic.
   3. Toate datele importante trebuie incluse într-o anexă la raportul expertului, redactată, ori de câte ori este posibil, sub formă de grafice sau de tabele. Raportul expertului şi rezumatele trebuie să conţină referinţe precise privind informaţiile cuprinse în documentaţia principală.
   4. Expertul trebuie să fie o persoană calificată şi cu experienţă corespunzătoare în domeniu. Expertul trebuie să semneze, să dateze raportul şi să anexeze la acesta o scurtă descriere a studiilor, formării şi experienţei sale profesionale. Relaţiile profesionale ale expertului cu solicitantul trebuie declarate.

   PARTEA a II -a
  Teste analitice fizico-chimice, biologice sau microbiologice
ale produselor medicinale veterinare imunologice

   1. Toate procedurile analitice utilizate trebuie să corespundă stadiului progreselor ştiinţifice la momentul respectiv şi trebuie validate. Trebuie comunicate rezultatele studiilor de validare.
   2. Toate procedurile analitice trebuie descrise într-un mod detaliat, precis, astfel încât să fie posibilă reproducerea acestora în cadrul testelor de control efectuate la solicitarea Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar. Trebuie prezentat detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza, iar descrierea poate fi însoţită de o schemă. Formula reactivilor de laborator trebuie însoţită de metoda de preparare. În cazul metodelor de testare incluse în Farmacopeea Europeană, în Farmacopeea Română sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, această descriere poate fi înlocuită de o referinţă detaliată la Farmacopeea în cauză.
   A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR
    Documentele care însoţesc cererile pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. c), trebuie să cuprindă următoarele informaţii:
   1. Compoziţia calitativă
    Compoziţia calitativă a produsului medicinal veterinar imunologic trebuie să cuprindă numele/descrierea:
   1. substanţei/substanţelor active,
   2. constituenţilor adjuvanţilor,
   3. constituentul/constituenţii excipientului, indiferent de natura acestora sau de cantitatea utilizată, inclusiv conservanţi, stabilizatori, emulsifianţi, coloranţi, substanţe aromatizante, substanţe aromatice, marcatori etc.
   4. constituenţilor formei farmaceutice administrate la animale.
    La aceste date se adaugă orice alte date referitoare la recipient şi, după caz, la modul de închidere a acestuia, împreună cu detalii ale dispozitivelor cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează produsul medicinal veterinar şi care se livrează împreună cu acesta.
   2. Terminologia uzuală
    Fără a se aduce atingere prevederilor art. 12 alin. (5) lit. c), terminologia uzuală care urmează a fi utilizată la descrierea constituenţilor produselor medicinale veterinare imunologice trebuie să cuprindă:
   a) titlul principal al monografiei în cauză care este obligatoriu pentru toate substanţele de acest fel, cu referire la Farmacopeea respectivă, pentru substanţele menţionate în Farmacopeea Europeană sau, în lipsa acesteia, în Farmacopeea Română sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene,
   b) denumirea internaţională comună recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii, care poate fi însoţită de o altă denumire comună sau, în lipsa acesteia, de denumirea ştiinţifică exactă, pentru alte substanţe decât cele prevăzute la lit. a). Substanţele care nu au o denumire internaţională comună sau o denumire ştiinţifică exactă, se pot descrie prin indicarea modului de preparare a acestora şi a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaugă, după caz, orice alte detalii utile,
   c) identificarea prin codul "E" stabilit de către Directiva Consiliului 78/25/CEE transpusă în legislaţia naţională prin norma sanitară veterinară aprobată prin Ordinul ministrul agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului 728/2003, pentru coloranţi.
   3. Compoziţia cantitativă
    Pentru a descrie compoziţia cantitativă a substanţelor active din produsele medicinale veterinare imunologice, trebuie să se specifice numărul de organisme, conţinutul specific de proteine, masa, numărul de unităţi internaţionale sau de unităţi de activitate biologică, fie pe unitate de doză, fie pe unitate de volum, iar în ceea ce priveşte adjuvanţii şi constituenţii excipienţilor, masa sau volumul fiecăruia dintre aceştia, avându-se în vedere detaliile prevăzute la lit. B. Dacă a fost definită o unitate internaţională de activitate biologică, se utilizează aceasta. Unităţile de activitate biologică care nu fac obiectul nici unui studiu publicat se exprimă astfel încât să ofere informaţii clare cu privire la activitatea ingredientelor, de exemplu precizându-se efectul imunologic pe care se bazează metoda de determinare a dozei.
   4. Dezvoltarea substanţelor farmaceutice
    Trebuie furnizate explicaţii referitoare la compoziţie, constituenţi şi recipienţi, justificate cu date ştiinţifice referitoare la dezvoltarea substanţelor farmaceutice. Trebuie indicată supradozarea, împreună cu justificarea acesteia. Trebuie să se demonstreze eficacitatea oricărui sistem de conservare.
   B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE A PRODUSULUI FINIT
   1. Descrierea metodei de fabricaţie a produsului finit care se anexează la cererea pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. d), se redactează astfel încât să ofere o prezentare corespunzătoare a naturii operaţiunilor realizate.
   2. În acest sens, descrierea trebuie să includă obligatoriu:
   a) menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, inclusiv a procedurilor de purificare, astfel încât să se poată efectua o evaluare a reproductibilităţii procedurii de fabricaţie şi a riscurilor efectelor adverse asupra produsului finit, cum ar fi contaminarea microbiologică;
   b) detaliile complete referitoare la măsurile de precauţie luate pentru asigurarea omogenităţii şi a constanţei fiecărui lot de produs finit, în cazul unui flux de fabricaţie continuu,
   c) menţionarea substanţelor care nu pot fi recuperate pe parcursul procesului de fabricaţie;
   d) detaliile privind realizarea amestecului, cu date cantitative referitoare la toate substanţele utilizate;
   e) indicarea etapei din procesul de fabricaţie în care sunt prelevate probe în vederea testărilor efectuate pe parcursul procesului respectiv.
   C. PRODUCŢIA ŞI CONTROLUL MATERIILOR PRIME
   1. În sensul prezentului punct, prin materii prime se înţeleg toţi componenţii utilizaţi la fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice. Mediile de cultură utilizate pentru obţinerea substanţei active trebuie considerate ca fiind o singură materie primă.
   2. În cazul unei substanţe active care nu este descrisă în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română ori, în cazul unei substanţe active descrisă în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, atunci când aceasta este preparată printr-o metodă care poate produce impurităţi care nu sunt menţionate în monografia din Farmacopei şi pentru care monografia nu permite un control adecvat al calităţii şi care este fabricată de o altă persoană decât solicitantul, acesta din urmă poate dispune ca producătorul substanţei active să furnizeze direct Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar descrierea detaliată a metodei de fabricaţie, a controlului calităţii în timpul fabricaţiei şi a validării procedurilor. În acest caz, producătorul trebuie să furnizeze solicitantului toate datele care îi pot fi necesare acestuia din urmă pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal veterinar. Producătorul trebui să confirme în scris solicitantului că va asigura omogenitatea fiecărui lot şi că nu va modifica procesul de fabricaţie sau specificaţiile fără să îl informeze. Documentele şi informaţiile care susţin cererea pentru o astfel de modificare trebuie să fie furnizate Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar.
   3. Documentele care însoţesc cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, conform prevederilor art. 12 alin. (5) lit. i) şi lit. j) şi art. 13 alin. (1), trebuie să conţină rezultatele testărilor referitoare la controlul calităţii tuturor constituenţilor utilizaţi, inclusiv analize ale lotului, în special pentru substanţele active.
   4. Materii prime incluse în Farmacopei
   4.1. Monografiile din Farmacopeea Europeană se aplică tuturor substanţelor care sunt prevăzute în aceasta.
   4.2. În privinţa altor substanţe, pentru produsele fabricate pe teritoriul României, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate solicita respectarea Farmacopeei Române.
   4.3. Componenţii care îndeplinesc cerinţele Farmacopeei Europene sau ale Farmacopeei Române sau ale Farmacopeei altui stat membru al Uniunii Europene se consideră ca fiind în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i). În acest caz, descrierea metodelor analitice se poate înlocui cu o referinţă detaliată la Farmacopeea în cauză.
   4.4. Trimiterile la farmacopeile unor ţări terţe pot fi permise în cazurile în care substanţa nu este descrisă nici în Farmacopeea Europeană, nici în Farmacopeea Română şi nici în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene. În acest caz, se prezintă monografia, însoţită, dacă este cazul, de o traducere pentru care solicitantul este responsabil.
   4.5. În toate cazurile, coloranţii trebuie să îndeplinească cerinţele normei sanitare veterinare aprobate prin Ordinul ministrului agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003 ce transpune în legislaţia naţională Directiva Consiliului 78/25/CEE.
   4.6. Testele de rutină efectuate pentru fiecare lot de materii prime trebuie să fie declarate în cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare. Dacă se utilizează alte teste decât cele menţionate în Farmacopei, trebuie prezentată dovada că materiile prime îndeplinesc cerinţele de calitate din Farmacopei.
   4.7. În cazurile în care o specificaţie sau alte prevederi conţinute într-o monografie a Farmacopeei Europene, a Farmacopeei Române sau a Farmacopeei altui stat membru al Uniunii Europene ar putea fi insuficiente pentru asigurarea calităţii substanţei, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate cere solicitantului autorizaţiei de comercializare specificaţii suplimentare.
   4.8. Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie să informeze autorităţile responsabile de Farmacopeea în cauză. Solicitantul autorizaţiei de comercializare trebuie să prezinte autorităţilor menţionate anterior detalii privind presupusa insuficienţă şi specificaţiile suplimentare aplicate.
   4.9. În cazurile în care o materie primă nu este descrisă nici în Farmacopeea Europeană, nici în Farmacopeea Română şi nici în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, se poate accepta respectarea monografiei Farmacopeei unei ţări terţe. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie să prezinte o copie a monografiei, însoţită, atunci când este necesar, de validarea procedurilor de testare conţinute în monografie, precum şi de o traducere a acesteia, dacă este cazul. Pentru substanţele active trebuie să se demonstreze modalitatea monografiei de a controla în mod adecvat calitatea acestora.
   5. Materii prime care nu sunt specificate în Farmacopei
   5.1. Materii prime de origine biologică
   5.1.1. Descrierea materiilor prime de origine biologică este prezentată sub forma unei monografii.
   5.1.2. Producerea de vaccinuri se bazează pe un sistem de loturi de însămânţare şi pe bănci de celule cunoscute. Pentru obţinerea de produse medicinale veterinare imunologice care constau în seruri, se indică originea, starea generală de sănătate şi statusul imunologic al animalelor producătoare. Se utilizează amestecuri de materii prime pentru obţinerea de produse medicinale veterinare imunologice.
   5.1.3. Se realizează o descriere şi o documentare a originii şi a istoricului materiilor prime. Pentru materiile prime obţinute prin inginerie genetică trebuie prezentate următoarele informaţii: descrierea celulelor sau a tulpinilor iniţiale, crearea vectorului de expresie - denumire, origine, funcţia repliconului, promotorul de creştere şi alte elemente cu funcţie de reglare, controlul secvenţei de ADN sau ARN efectiv inserate, secvenţele oligonucleotidice ale vectorului plasmidic din celule, plasmida utilizată pentru cotransfecţie, genele adăugate sau eliminate, proprietăţile biologice ale structurii finale şi ale genelor exprimate, numărul de copii şi stabilitatea genetică.
   5.1.4. Materiale de însămânţare, inclusiv băncile de celule şi serul brut pentru producţia de antiser trebuie supuse testelor de identificare, studiindu-se contaminările cu agenţi externi.
   5.1.5. Trebuie prezentate informaţii cu privire la toate materiile prime de origine biologică utilizate în fiecare etapă a procedurii de fabricaţie care cuprind:
   a) detalii referitoare la originea materialelor;
   b) detalii referitoare la toate procesele de prelucrare, purificare şi inactivare aplicate, validarea acestor procese şi la controalele efectuate pe parcursul procesului;
   c) detalii referitoare la toate testele de contaminare efectuate pe fiecare lot de substanţă.
   5.1.6. Dacă se constată sau se presupune prezenţa unor agenţi externi, materialul respectiv trebuie îndepărtat sau utilizat numai în circumstanţe excepţionale, dacă prelucrarea ulterioară a produsului asigură eliminarea şi/sau inactivarea acestora. Eliminarea şi/sau inactivarea acestor agenţi externi trebuie demonstrată.
   5.1.7. Atunci când se utilizează bănci de celule, trebuie precizat dacă caracteristicile celulare rămân neschimbate până la cel mai înalt nivel de pasare utilizat pentru fabricaţie.
   5.1.8. Pentru vaccinurile vii atenuate, trebuie furnizate dovezi ale stabilităţii caracteristicilor de atenuare ale tulpinii.
   5.1.9. Atunci când se solicită, trebuie prezentate probe ale materiei prime biologice sau ale reactivilor utilizaţi în procedurile de testare, pentru a permite Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar să ia măsurile necesare pentru realizarea unor teste de control.
   5.2. Materii prime care nu sunt de origine biologică
   5.2.1. Descrierea materiilor prime care nu sunt de origine biologică trebuie prezentată sub forma unei monografii, care să cuprindă următoarele informaţii:
   a) denumirea materiei prime, care îndeplineşte cerinţele prevăzute la lit. A pct. 2 partea a II-a din titlul II al prezentei anexe, la care se adaugă orice sinonime comerciale sau ştiinţifice;
   b) descrierea materiei prime, într-o formă similară celei utilizate în articolele descriptive din Farmacopeea Europeană;
   c) funcţia materiei prime;
   d) metode de identificare;
   e) descrierea purităţii în funcţie de totalitatea impurităţilor previzibile, în special de cele care ar putea avea un efect dăunător şi cele care, având în vedere combinaţia de substanţe la care se referă cererea, ar putea afecta negativ stabilitatea produsului medicinal veterinar sau să denatureze rezultatele analitice. Este prezentată o descriere succintă a testelor efectuate pentru a se stabili puritatea fiecărui lot de materie primă;
   f) precauţiile speciale necesare în timpul depozitării materiei prime şi indicarea termenului de valabilitate al acesteia.
   D. MĂSURI SPECIFICE PRIVIND PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ALE ANIMALELOR
    Solicitantul trebuie să demonstreze că produsul medicinal veterinar este fabricat conform prevederilor Notei de îndrumare privind minimalizarea riscului transmiterii agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin intermediul produselor medicinale veterinare, publicată de Comisia Europeană în Volumul 7 al publicaţiei Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeană precum şi actualizările acesteia.
   E. TESTE DE CONTROL PE PARCURSUL PRODUCŢIEI
   1. Documentele care însoţesc cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. i) şi j) şi art. 13 alin. (1), trebuie să cuprindă informaţii referitoare la testele de control efectuate asupra produselor intermediare, în vederea verificării uniformităţii procesului de producţie şi a produsului finit.
   2. Pentru vaccinurile inactivate sau detoxificate, inactivarea sau detoxificarea se testează pe parcursul fiecărei etape de producţie, imediat după procesul de inactivare sau detoxificare.
   F. TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT
    Documentele care însoţesc cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. i) şi j) şi art. 13 alin. (1), trebuie să cuprindă informaţii privind testele de control realizate pe produsul finit. Dacă există monografii corespunzătoare, atunci când se utilizează alte proceduri de testare şi valori limită decât cele menţionate în monografiile din Farmacopeea Europeană sau, în lipsa acesteia, din Farmacopeea Română sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, trebuie prezentată dovada conform căreia produsul finit ar putea, dacă este testat conform acestor monografii, să îndeplinească cerinţele de calitate din Farmacopeea respectivă pentru forma farmaceutică în cauză. În cererea pentru autorizaţia de comercializare trebuie prezentate testele care se realizează, în mod obişnuit, la fiecare lot de produs finit. Trebuie precizată frecvenţa testelor care nu sunt efectuate pentru fiecare lot şi să se indice valorile limită la livrarea produsului finit.
   1. Caracteristici generale ale produsului finit
   1.1. Testările produsului finit trebuie să includă teste pentru controlul caracteristicilor generale ale acestuia, chiar dacă acestea au fost efectuate şi pe parcursul procesului de fabricaţie.
   1.2. Atunci când este cazul, aceste teste se referă la controlul maselor medii şi al abaterilor maxime, la teste mecanice, fizice, chimice sau microbiologice, la caracteristicile fizice cum ar fi densitatea, pH-ul, indicele de refracţie etc. Pentru fiecare din aceste caracteristici şi pentru fiecare caz în parte, solicitantul trebuie să stabilească specificaţii cu limite de precizie corespunzătoare.
   2. Identificarea şi determinarea substanţei/substanţelor active
   2.1. Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analiză a produsului finit trebuie făcută detaliat şi precis, pentru a putea fi reproduse cu uşurinţă.
   2.2. Determinarea activităţii biologice a substanţei/substanţelor active trebuie efectuată fie pe o probă reprezentativă din lotul de producţie, fie pe un număr de unităţi de doze analizate individual.
   2.3. Atunci când este necesar, trebuie să se realizează un test specific pentru identificarea substanţei/substanţelor active.
   2.4. În cazuri excepţionale, atunci când determinarea substanţelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantităţi foarte mici necesită o cercetare complexă, dificil de realizat pentru fiecare lot de producţie, se poate permite absenţa determinării uneia sau mai multor substanţe active din produsul finit, cu condiţia ca aceste determinări să se realizeze cel mai târziu posibil în etape intermediare ale procesului de producţie sau ale controlului interfazic. Această excepţie nu se poate aplica cu privire la caracterizarea substanţelor în cauză. La această tehnică simplificată se adaugă o metodă de evaluare cantitativă care, după introducerea pe piaţă a produsului medicinal veterinar, permite verificarea de către Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar a faptului că produsul medicinal veterinar imunologic este în conformitate cu formula menţionată în dosarul de autorizare.
   3. Identificarea şi evaluarea adjuvanţilor
    În măsura în care sunt disponibile proceduri de testare, cantitatea şi natura adjuvantului şi a constituenţilor acestuia se verifică pe produsul finit.
   4. Identificarea şi evaluarea constituenţilor excipienţilor
   4.1. În măsura în care este necesar se realizează cel puţin, teste de identificare a excipientului/excipienţilor.
   4.2. Procedura de testare propusă pentru identificarea coloranţilor trebuie să permită verificarea faptului că aceste materiale sunt permise conform normei sanitare veterinare aprobată prin Ordinul ministrului agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003 ce transpune în legislaţia naţională Directiva Consiliului 78/25/CEE.
   4.3. În privinţa agenţilor de conservare, este obligatoriu realizarea unui test al limitei superioare şi inferioare a constituenţilor excipienţilor. Testul limitei superioare este obligatoriu pentru orice alţi constituenţi ai excipientului susceptibili de a provoca o reacţie adversă.
   5. Teste de siguranţă
    Pe lângă rezultatele testelor prezentate în conformitate cu partea a III-a, titlul II din prezenta anexă, trebuie prezentate informaţii cu privire la testele de siguranţă. Aceste teste constau în studii de supradozare efectuate pentru cel puţin una dintre cele mai sensibile specii ţintă şi pentru cea mai puţin recomandată cale de administrare, care prezintă riscul cel mai mare.
   6. Test de sterilitate şi puritate
   6.1. Trebuie să se efectueze teste adecvate pentru a se demonstra absenţa contaminării cu agenţi externi sau cu alte substanţe, în funcţie de natura produsului medicinal veterinar imunologic, de metoda şi de condiţiile de fabricaţie.
   7. Inactivarea
    Dacă este cazul, pentru produsul din recipientul final trebuie să se efectueze un test pentru a se verifica inactivarea.
   8. Umiditatea reziduală
    Pentru fiecare lot de produs liofilizat trebuie să se testeze umiditatea reziduală.
   9. Uniformitatea loturilor
    Pentru a demonstra că eficacitatea produsului medicinal veterinar este reproductibilă de la un lot la altul şi că produsul este conform cu specificaţiile furnizate, trebuie să se realizeze teste de eficacitate la produsul finit în vrac sau pe fiecare lot de produs finit bazate pe metode in vivo şi in vitro, folosind materiale de referinţă corespunzătoare. În circumstanţe excepţionale, testele pentru verificarea concentraţiei de substanţă activă se pot efectua cel târziu într-un stadiu intermediar al procesului de producţie.
   G. TESTE DE STABILITATE
    Documentele care însoţesc cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. f) şi i), trebuie să cuprindă următoarele:
   a) o descriere a testelor efectuate pentru a dovedi termenul de valabilitate propus de solicitant. Aceste teste constituie studii în timp real şi trebuie realizate pe un număr suficient de loturi fabricate conform procesului de producţie descris, precum şi pe produse păstrate în recipientele finale. Aceste teste trebuie să includă teste de stabilitate biologică şi fizico-chimică.
   b) concluziile privind rezultatele analizelor şi justificarea termenul de valabilitate în funcţie de condiţiile de păstrare propuse.
   c) informaţii privind termenul de valabilitate al produsului, în diferite etape ale realizării amestecului, când acesta este omogenizat în conformitate cu instrucţiunile recomandate, în cazul produselor administrate în furaje,
   d) detalii cu privire la termenul de valabilitate propus pentru produsul reconstituit conform recomandărilor producătorilor, dacă un produs finit trebuie reconstituit înainte de administrare. Trebuie prezentate date pentru susţinerea termenului de valabilitate propus pentru produsul reconstituit.

   PARTEA a III-a
  Teste de siguranţă

   A. INTRODUCERE
   1. Testele de siguranţă trebuie să indice riscurile potenţiale ale produsului medicinal veterinar imunologic care pot apărea la animale, în condiţiile propuse de utilizare. Aceste riscuri trebuie evaluate în raport cu potenţialele beneficii ale produsului. Atunci când produsele medicinale veterinare imunologice conţin organisme vii, mai ales cele care pot fi diseminate de către animalele vaccinate, în prealabil, trebuie să se evalueze riscul potenţial la care sunt expuse animalele nevaccinate din aceeaşi specii sau din oricare altă specie potenţial expusă.
   2. Informaţiile şi documentele care însoţesc cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) şi art. 13 alin. (1) trebuie să respecte cerinţele specificate la lit. B.
   3. Testele de laborator trebuie efectuate în laboratoare care respectă principiile bunei practici de laborator, în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 63/2002 cu modificările şi completările ulterioare, ce transpune în legislaţia naţională Directivele Parlamentului European şi ale Consiliului 2004/9/CE şi 2004/10/CE.
   B. CERINŢE GENERALE
   1. Testele de siguranţă se efectuează pe specii ţintă.
   2. Doza utilizată, este cantitatea maximă de produs care urmează să fie administrată şi care conţine titrul maxim sau concentraţia menţionată în cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare.
   3. Proba utilizată pentru testele de siguranţă trebuie să fie prelevată din loturile de fabricaţie, în conformitate cu procesul de fabricaţie descris în cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare.
   C. TESTE DE LABORATOR
   1. Siguranţa administrării unei singure doze
   1.1. Produsul medicinal veterinar imunologic se administrează în doza şi calea de administrare recomandată pentru fiecare specie şi categorie de animale cărora le este destinat, inclusiv la animalele cu vârsta minimă necesară pentru administrare. Animalele trebuie ţinute sub observaţie şi examinate, pe toată durata testării, în vederea constatării apariţiei unor eventuale reacţii sistemice sau locale. Dacă este cazul, aceste studii trebuie să includă observaţii macroscopice şi microscopice constatate post-mortem, la locul injectării. Trebuie înregistrate şi alte constante fiziologice, cum ar fi temperatura rectală şi indicatorii de performanţă.
   1.2. Animalele trebuie ţinute sub observaţie şi examinate atent până în momentul în care nu se mai constată nicio reacţie, însă, în toate cazurile perioada de observaţie şi examinare trebuie să fie de cel puţin 14 zile după administrare.
   2. Siguranţa administrării unei supradoze
   2.1. Categoriilor celor mai sensibile de animale din speciile ţintă trebuie să li se administreze, pe fiecare din căile de administrare recomandate, o supradoză a produsului medicinal veterinar imunologic. Animalele trebuie ţinute sub observaţie şi examinate în vederea studierii reacţiilor sistemice şi locale. Trebuie înregistrate şi alte constante fiziologice, cum ar fi temperatura rectală şi indicatorii de performanţă.
   2.2. Animalele trebuie ţinute sub observaţie şi examinate cel puţin 14 zile după administrare.
   3. Siguranţa administrării repetate a unei doze
   3.1. Pentru evidenţierea efectele adverse cauzate de administrarea unor doze repetate, testele trebuie realizate pe cele mai sensibile categorii ale speciei ţintă, pe calea de administrare recomandată.
   3.2. Animalele trebuie ţinute sub observaţie şi examinate cel puţin 14 zile după ultima administrare, în vederea studierii reacţiilor sistemice şi locale. Trebuie înregistrate şi alte constante fiziologice cum ar fi temperatura rectală şi indicatorii de performanţă.
   4. Studiul funcţiei reproductive
   4.1. Studiul privind efectele asupra funcţiei reproductive trebuie luat în considerare dacă datele demonstrează că materia primă din care este derivat produsul poate reprezenta un posibil factor de risc. Funcţia reproductivă a masculilor şi a femelelor negestante şi gestante se studiază la doza şi pe căile de administrare recomandate. De asemenea, trebuie studiate efectele abortive sau efectele teratogene şi mutagene asupra descendenţilor. Aceste studii trebuie să facă parte din testele de siguranţă descrise la pct. 1.
   5. Examinarea funcţiilor imunologice
   5.1. Dacă produsul medicinal veterinar imunologic poate avea efecte adverse asupra răspunsului imun al animalului vaccinat sau al descendenţilor acestuia, trebuie să se efectueze testele corespunzătoare privind reacţiile imunologice.
   6. Condiţii speciale pentru vaccinurile vii
   6.1. Răspândirea tulpinii vaccinale
    Trebuie să se studieze difuzibilitatea tulpinii vaccinale de la animalele ţintă vaccinate la cele nevaccinate, utilizându-se calea de administrare cea mai susceptibilă pentru producerea acestui efect. În plus, trebuie studiată difuzibilitatea tulpinii vaccinale la alte specii, altele decât cele ţintă care ar putea fi receptive la o tulpină de vaccin viu.
   6.2. Dispersia produsului medicinal veterinar imunologic în organismul animalului vaccinat.
    Pentru detectarea microorganismului utilizat ca vaccin se supun analizelor de laborator probe de fecale, urină, lapte, ouă, secreţii bucale, nazale şi alte secreţii. Este necesară studierea dispersiei tulpinii vaccinale în organism, acordând-se atenţie deosebită zonelor de elecţie de replicare a microorganismului. Aceste studii trebuie realizate în cazul zoonozelor, în cazul vaccinurilor vii destinate protecţiei animalelor de la care se obţin alimente.
   6.3. Reversia la starea de virulenţă a vaccinurilor atenuate
    Reversia la starea de virulenţă trebuie să se studieze pe un material biologic aflat la limita între tulpina de referinţă şi produsul final. Vaccinarea iniţială trebuie să se efectueze pe calea de administrare recomandată care poate duce, cu probabilitate mare, la reversia stării de virulenţă. Trebuie efectuate cel puţin cinci pasaje în serie pe animalele din specia ţintă. Dacă acest lucru nu este posibil din punct de vedere tehnic, datorită unei dificultăţi a microorganismului de a se replica adecvat, se efectuează cât mai multe pasaje posibile la speciile ţintă. Dacă este necesar, între două pasaje in vivo poate fi efectuată propagarea in vitro a microorganismului. Pasajele se efectuează pe calea de administrare cea mai susceptibilă de a conduce la reversia stării de virulenţă.
   6.4. Proprietăţile biologice ale tulpinii vaccinale
    Pentru a se determina cu cea mai mare precizie proprietăţile biologice specifice ale tulpinii vaccinale, de exemplu neurotropismul, pot fi efectuate şi alte teste.
   6.5. Recombinarea sau regruparea genomică a tulpinilor
    Trebuie analizată probabilitatea recombinării sau regrupării genomice a produsului medicinal veterinar imunologic cu tulpini sălbatice sau cu alte tulpini.
   7. Studiul reziduurilor
   7.1. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice, în mod normal nu este necesar să se efectueze un studiu al reziduurilor. Totuşi, dacă în procesul de fabricaţie al produselor medicinale veterinare imunologice se utilizează adjuvanţi şi/sau agenţi de conservare, trebuie avut în vedere posibilitatea ca unele reziduuri să se regăsească în alimentele de origine animală obţinute de la animalele supuse vaccinării. În cazul vaccinurilor vii pentru bolile transmisibile la om - zoonoze, pe lângă studiile prevăzute la pct. 6.2, trebuie efectuată determinarea reziduurilor la locul injectării.
   7.2. Trebuie să fie menţionată o perioadă de aşteptare, iar corectitudinea acesteia trebuie să fie apreciată în funcţie de studiile efectuate pe reziduuri.
   8. Interacţiuni
    Trebuie menţionate toate interacţiunile cunoscute cu alte produse.
   D. STUDII DE TEREN
    Cu excepţia cazurile justificate, rezultatele studiilor de laborator trebuie completate cu date rezultate din studiile de teren.
   E. ECOTOXICITATE
   1. Obiectivul studiului ecotoxicităţii produsului medicinal veterinar imunologic este acela de a evalua potenţialele efecte dăunătoare pe care utilizarea produsului le poate avea asupra mediului şi de a identifica orice măsuri de precauţie care pot fi necesare pentru a reduce astfel de riscuri.
   2. Evaluarea ecotoxicităţii este obligatorie pentru toate cererile de acordare a autorizaţiilor de comercializare a unui produs medicinal veterinar imunologic, altele decât cererile depuse în conformitate cu art. 12 alin. (5) lit. j) şi art. 13 alin. (1).
   3. Evaluarea ecotoxicităţii se efectuează în două faze:
   3.1. Prima fază a evaluării se efectuează întotdeauna de expertul care evaluează măsura expunerii mediului la produsul respectiv, la substanţele active ale acestuia sau la metaboliţii relevanţi, luând în considerare:
   a) speciile ţintă şi modul de utilizare propus, de exemplu: tratamentul colectiv sau tratamentul individual al animalelor;
   b) modul de administrare, în special posibilitatea ca produsul să pătrundă direct în ecosistem;
   c) posibila excreţie a produsului, a substanţelor active ale acestuia sau a metaboliţilor, de către animalele tratate, în mediu şi persistenţa acestora în excreţii;
   d) eliminarea produsului neutilizat sau a deşeurilor acestuia.
   3.2. Atunci când concluziile primei faze indică o potenţială expunere a mediului la produs, solicitantul trece la faza a doua şi evaluează ecotoxicitatea potenţială a produsului. În acest scop, acesta studiază gradul şi durata expunerii mediului la produs, precum şi informaţiile privind proprietăţile fizice/chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale compusului care a fost obţinut pe parcursul efectuării celorlalte teste şi studii solicitate de prezenta normă sanitară veterinară. Dacă este necesar, se efectuează studii suplimentare privind impactul produsului asupra solului, apei, aerului, sistemelor acvatice, altor organisme decât cele ţintă.
   4. Studiile suplimentare prevăzute la pct. 3.2 se realizează în conformitate cu protocoalele de testare stabilite în anexa nr. 3 la Hotărârea Guvernului nr. 490/2002, cu modificările şi completările ulterioare, care transpune în legislaţia naţională Directiva Consiliului 67/548/CEE sau, dacă aceste protocoale nu prevăd o finalitate adecvată, în conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internaţional cu privire la produsele medicinale veterinare imunologice şi/sau substanţele active şi/sau metaboliţii excretaţi, după caz. Numărul şi tipurile testelor, precum şi criteriile pentru evaluarea acestora depind de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la momentul depunerii cererii.

   PARTEA a IV-a
  Teste de eficacitate

   A. PREVEDERI GENERALE
   1. Obiectivul testelor de eficacitate descrise este acela de a demonstra sau de a confirma eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. Toate declaraţiile prezentate de solicitant cu privire la proprietăţile, efectele şi utilizarea produsului medicinal veterinar imunologic, trebuie susţinute în totalitate de rezultatele testelor specifice cuprinse în cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare.
   2. Informaţiile şi documentele care însoţesc cererile pentru acordarea autorizaţiilor de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) şi art. 13 alin. (1), trebuie să respecte prevederile menţionate mai jos.
   3. Toate testele clinice veterinare trebuie efectuate în conformitate cu un protocol de testare detaliat, care se înregistrează în scris înaintea începerii studiului. Bunăstarea animalelor implicate în aceste studii trebuie să facă obiectul unei supravegheri veterinare atente şi trebuie luată pe deplin în considerare la elaborarea tuturor protocoalelor de testare, pe întregul parcurs al desfăşurării acestuia. Pentru organizarea, efectuarea, centralizarea datelor, documentarea şi verificarea studiilor clinice sunt necesare proceduri sistematice scrise prestabilite.
   4. Înainte de începerea oricărui test trebuie să se obţină consimţământul proprietarului animalelor care urmează să fie utilizate pentru testare. Proprietarul animalelor trebuie informat în scris cu privire la consecinţele testului asupra stării de sănătate a animalelor, inclusiv despre eventualitatea eliminării animalelor tratate sau privind obţinerea şi destinaţia produselor alimentare ce provin de la animalele utilizate pentru testare. O copie a acestei informări, contrasemnată şi datată de către proprietarul animalelor, trebuie inclusă în documentaţia de testare.
   5. Cu excepţia cazului în care testul se realizează după metoda orb, prevederile art. 62-64 privind etichetarea produselor medicinale veterinare se aplică prin analogie preparatelor destinate utilizării în testele clinice veterinare. În toate cazurile, menţiunea "numai pentru uz în teste clinice veterinare" trebuie aplicată pe etichetă în mod vizibil şi indelebil.
   B. CERINŢE GENERALE
   1. Alegerea tulpinilor vaccinale trebuie justificată pe baza datelor epizootologice.
   2. Testele de eficacitate efectuate în laborator sunt teste controlate, pe animale de control netratate. În general, acestea trebuie însoţite de studii efectuate în condiţii de teren pe animale de control, care în prealabil nu au fost supuse niciunui fel de tratamente. Toate testele trebuie descrise detaliat, pentru a putea fi reproduse în testele de control efectuate la cererea autorităţilor competente. Expertul trebuie să demonstreze validitatea tuturor tehnicilor implicate. Toate rezultatele testelor trebuie prezentate cu maximă precizie şi corectitudine. Trebuie raportate toate rezultatele obţinute, favorabile sau nefavorabile.
   3. Eficacitatea unui produs medicinal veterinar imunologic se demonstrează pentru fiecare categorie de animale din speciile cărora le este recomandat vaccinul, pe fiecare din căile de administrare recomandate, utilizându-se programul de administrare propus. Se evaluează în mod corespunzător influenţa anticorpilor dobândiţi pasiv şi a celor maternali asupra eficacităţii unui vaccin. Orice declaraţie referitoare la apariţia şi durata protecţiei trebuie susţinută de datele obţinute la teste.
   4. Trebuie demonstrată eficacitatea fiecărui constituent al unui produs medicinal veterinar imunologic multivalent şi combinat. Dacă se recomandă ca produsul să fie administrat în combinaţie cu un alt produs medicinal veterinar sau simultan cu acesta, trebuie să se demonstreze faptul că acestea sunt compatibile.
   5. Ori de câte ori un produs face parte dintr-o schemă de vaccinare recomandată de solicitant, se demonstrează efectul activator sau amplificator al produsului sau contribuţia acestuia la eficacitatea schemei, considerată ca un întreg.
   6. Doza care urmează să fie utilizată reprezintă acea cantitate de produs recomandată pentru utilizare, care conţine titrul sau concentraţia minimă pentru care se depune cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare.
   7. Probele utilizate pentru testele de eficacitate trebuie prelevate dintr-un lot sau loturi de produs/produse în conformitate cu procesul de fabricaţie descris în cererea de acordarea a autorizaţiei de comercializare.
   8. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice de diagnostic administrate la animale, solicitantul trebuie să indice modul în care se interpretează reacţiile animalelor la produsul respectiv.
   C. TESTE DE LABORATOR
   1. În principiu, eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic se demonstrează în condiţii de laborator bine controlate, efectuându-se teste după administrarea produsului medicinal veterinar imunologic la animalul ţintă, în condiţiile recomandate de utilizare. În măsura în care acest lucru este posibil, condiţiile în care se desfăşoară această testare trebuie să reproducă, în fapt, condiţiile naturale pentru infecţie, de exemplu cu privire la cantitatea de organisme administrate şi calea de administrare a produsului medicinal veterinar imunologic testat.
   2. Dacă este posibil, se specifică şi se demonstrează mecanismul imunitar mediat celular/umoral, local/general şi clasele de imunoglobulină, mecanism declanşat după administrarea produsului medicinal veterinar imunologic la animalele ţintă, pe calea de administrare recomandată.
   D. TESTE DE TEREN
   1. În afara cazului în care se justifică, rezultatele testelor de laborator sunt completate cu datele rezultate din testele de teren.
   2. Dacă prin rezultatele testelor de laborator nu se poate dovedi eficacitatea, poate fi acceptată doar realizarea testelor de teren.

   PARTEA a V-a
  Informaţii şi documente privind testele de siguranţă şi de eficacitate
pentru produsele medicinale veterinare imunologice

   A. PREVEDERI GENERALE
    Dosarul privind testele de siguranţă şi de eficacitate trebuie să cuprindă o introducere în care este definit subiectul şi sunt indicate testele care au fost efectuate conform părţilor a III-a şi a IV-a din titlul II al prezentei anexe, precum şi un rezumat, cu trimiteri la literatura de specialitate. Omiterea oricărora dintre testele sau studiile menţionate la părţile a III-a şi a IV-a din titlul II al prezentei anexe trebuie justificată.
   B. STUDII DE LABORATOR
    Toate studiile cuprind:
   1. un rezumat;
   2. numele organismului care a efectuat studiile;
   3. un protocol experimental detaliat care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate, detalii privind specia, rasa, tipul, categoriile de animale şi originea acestora, identificarea şi numărul acestora, condiţiile în care au fost adăpostite şi furajate, precizându-se, printre altele, dacă acestea au fost libere de agenţi patogeni specifici şi/sau de anticorpi specifici, natura şi cantitatea oricăror aditivi conţinuţi în furaje, doza, calea, programul şi datele de administrare, o descriere a metodelor statistice utilizate;
   4. în cazul animalelor de control, dacă acestea au primit sau nu un tratament placebo;
   5. toate observaţiile generale şi individuale, precum şi rezultatele obţinute, cu valori medii şi abateri standard, indiferent dacă acestea sunt favorabile sau nefavorabile. Datele sunt descrise suficient de detaliat, pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor, în mod independent de interpretarea acestora de către autorul studiului. Datele primare trebuie prezentate sub formă de tabel. Pentru explicaţii şi ilustrare, rezultatele pot fi însoţite de reproduceri ale înregistrărilor, fotomicrografii etc.;
   6. natura, frecvenţa şi durata efectelor secundare observate;
   7. numărul de animale retrase prematur din aceste studii şi motivele acestei retrageri;
   8. o analiză statistică a rezultatelor, atunci când aceasta este prevăzută în programul de testare, precum şi diferenţa între date;
   9. apariţia şi evoluţia oricărei boli intercurente;
   10. toate detaliile privind produsele medicinale veterinare, altele decât cele care fac obiectul studiului, a căror administrare a fost necesară pe parcursul efectuării acestuia;
   11. o discuţie obiectivă asupra rezultatelor obţinute, care să permită formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului.
   C. STUDII DE TEREN
    Informaţiile privind studiile de teren trebuie să fie prezentate detaliat pentru a permite o evaluare obiectivă. Acestea trebuie să includă următoarele date:
   1. un rezumat;
   2. numele, adresa, funcţia şi calificările expertului responsabil;
   3. locul şi data administrării, numele şi adresa proprietarului animalului/animalelor;
   4. informaţii privind:
   a) protocolul de testare,
   b) descrierea metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate,
   c) calea de administrare,
   d) programul de administrare, doza, categoriile de animale, durata observaţiei, răspunsul serologic şi alte investigaţii efectuate pe animale după administrare;
   5. în cazul animalelor de control, dacă acestea au primit sau nu un tratament placebo;
   6. identificarea colectivă sau individuală, după caz, a animalelor tratate şi a animalelor de control respectiv: specia, rasa sau tipul, vârsta, greutatea, sexul, starea fiziologică;
   7. o scurtă descriere a metodei de creştere şi furajare, specificându-se natura şi cantitatea tuturor aditivilor din furaje;
   8. toate informaţiile referitoare la observaţii, performanţe şi rezultate, cu valori medii şi abateri standard. Atunci când se efectuează teste şi măsurători pe cazuri individuale, se indică date individuale;
   9. toate observaţiile şi rezultatele studiilor, indiferent dacă sunt favorabile sau nefavorabile, indicându-se integral observaţiile şi rezultatele testelor obiective de activitate necesare pentru a evalua produsul. Se specifică tehnicile utilizate şi se explică semnificaţia eventualelor variaţii a rezultatelor observate;
   10. efectul asupra performanţei animalelor, cum ar fi: producţia de ouă, lapte, funcţia de reproducţie etc;
   11. numărul de animale retrase prematur din aceste studii şi motivele acestei retrageri;
   12. natura, frecvenţa şi durata reacţiilor adverse observate;
   13. apariţia şi evoluţia oricărei boli intercurente;
   14. toate detaliile privind produsele medicinale veterinare, altele decât produsele care fac obiectul studiului, care au fost administrate în perioada examinării, fie înainte, fie simultan cu produsul testat; detalii privind interacţiunile observate;
   15. o discuţie obiectivă asupra rezultatelor obţinute, care să permită formularea de concluzii referitoare la inocuitatea şi eficacitatea produsului.
   D. CONCLUZII GENERALE
    Concluzii generale cu privire la toate rezultatele testelor şi studiilor efectuate conform părţilor a III-a şi a IV-a din titlul II al prezentei anexe trebuie să cuprindă o discuţie obiectivă a tuturor rezultatelor obţinute care să ducă la formularea unei concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic.
   E. REFERINŢE BIBLIOGRAFICE
    Referinţele bibliografice din rezumatul prevăzut la lit. A trebuie prezentate detaliat.

   ANEXA Nr. 2
la norma sanitară veterinară

   

   ANEXA Nr. 3
la norma sanitară veterinară
    
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│                                    ROMÂNIA                                     │
│                                    IMAGINE                                     │
│                               GUVERNUL ROMÂNIEI                                │
│              AUTORITATEA NAŢIONALĂ SANITARĂ VETERINARĂ ŞI PENTRU               │
│                             SIGURANŢA ALIMENTELOR                              │
│    Direcţia de control şi coordonare a activităţii farmaceutice veterinare     │
│                                                                                │
│                           AUTORIZAŢIE DE FABRICAŢIE                            │
│                          - produse de uz veterinar -                           │
│                 Nr. ................... din ..................                 │
│                                                                                │
│   Având în vedere cererea şi documentaţia înregistrată cu nr. ...............  │
│din ................;                                                           │
│   În baza raportului nr. ...... din ................, prezentat de Direcţia de │
│control şi coordonare a activităţii farmaceutice veterinare şi a dosarului      │
│tehnic de fabricaţie,                                                           │
│   În temeiul prevederilor Ordonanţei Guvernului nr. 42/2004 aprobată cu        │
│modificări şi completări prin Legea nr. 215/2004, cu modificările şi            │
│completările ulterioare, ale Hotărârii Guvernului nr. 130/2006, cu modificările │
│şi completările ulterioare, ale Ordinului preşedintelui Autorităţii Naţionale   │
│Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. ...../2007 pentru       │
│aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale        │
│veterinare.                                                                     │
│                                                                                │
│   PRODUSUL:                                                                    │
│   FORMA DE PREZENTARE:                                                         │
│   PRODUCĂTORUL:                                                                │
│   ADRESA:                                                                      │
│   ADRESA PUNCTULUI DE LUCRU AUTORIZAT:                                         │
│                                                                                │
│                                SE AUTORIZEAZĂ:                                 │
│                                                                                │
│   Fabricarea/divizarea/condiţionarea/ambalarea/produsului, în următoarele      │
│condiţii:                                                                       │
│   • respectarea parametrilor tehnici de fabricaţie şi de calitate înscrişi în  │
│documentaţia tehnică de autorizare.                                             │
│   • ...........................................................................│
│   Nerespectarea condiţiilor care au stat la baza emiterii prezentei autorizaţii│
│atrage anularea acesteia.                                                       │
│   Orice modificare a compoziţiei produsului, formei de prezentare sau a        │
│procesului de fabricaţie impune obţinerea unei noi autorizaţii de fabricaţie    │
│   Prezenta Autorizaţie de Fabricaţie este valabilă 3 ani, până la data         │
│de ................                                                             │
│                                                                                │
│                                   DIRECTOR,                                    │
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
   ANEXA Nr. 4
la norma sanitară veterinară

   

    CERTIFICAT DE EXPORT
FREE SALE CERTIFICATE

    Numărul certificatului şi data: .............................................
    Number of certificate and date: .............................................
    Ţara exportatoare: ROMÂNIA
    Exporting country: ROMANIA
    Ţara importatoare:...........................................................
    Importing country: ..........................................................
    Denumirea, forma farmaceutică şi concentraţia produsului medicinal veterinar:
    Name, dosage form and strenght of the veterinary medicinal product:
   . ............................................................................
    Substanţa(ele) activă(e) şi cantitatea (cantităţile) pe unitate dozată:
    The active substance(s) and amount(s) per unit dose:
   . ............................................................................
    Produsul medicinal veterinar are autorizaţie de fabricaţie/comercializare în ţara exportatoare:
    The veterinary medicinal product has manufacturing/marketing authorization in the exporting country:
    Da (Yes) Nu (No)
    Produsul medicinal veterinar este prezent pe piaţă în ţara exportatoare:
    The veterinary medicinal product is present on the market in the exporting country:
    Da (Yes) Nu (No)
    Numărul autorizaţiei de fabricaţie/comercializare a produsului medicinal veterinar şi valabilitatea:
    The number of manufacturing/marketing authorization of the veterinary medicinal product and validity: ................................................
    Deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie/comercializare a produsului medicinal veterinar (nume şi adresă)
    Holder of the manufacturing/marketing authorization of the veterinary medicinal product (name and address): ..........................................
    Solicitantul certificatului, dacă este diferit de deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie/comercializare a produsului medicinal veterinar (nume şi adresă)
    The applicant for the certificate, if he is different from the holder of the manufacturing/marketing authorization of the veterinary medicinal product (name and address): ..................................................................
    Din ce cauză lipseşte autorizaţia de comercializare a produsului medicinal veterinar:
    Why does the marketing authorization of the veterinary medicinal product lack:
    Nu este necesară Nu se solicită În curs de evaluare Respinsă
    Not required Not requested Under consideration Refused
    Producătorul este certificat pentru buna practică de fabricaţie
    The manufacturer is certified for good manufacturing practice
    Da (Yes) Nu (No)
    Director